他汀類藥物致急性肝損傷，如何應對？

撰文丨 呂雄

他汀類藥物是一類廣泛用于治療高脂血癥、冠狀動脈疾病和其他動脈粥樣硬化疾病的處方藥物。他汀類藥物在肝臟常見的不良反應表現為轉氨酶輕度升高，其發生率低于3%。他汀類藥物相關肝損傷最常由阿托伐他汀和辛伐他汀引起，但嚴重的肝損傷并不常見[1]，處理好他汀類藥物的肝毒性對更好實現他汀類藥物的保護作用具有重要意義。以下通過一例典型病例，梳理此類肝損傷的臨床識別與處理思路。

案例：阿托伐他汀致膽汁淤積型藥物性肝損傷（DILI）

男性，65歲，陳舊性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后，長期服用阿托伐他汀鈣40 mg qd（大劑量）+ 氯吡格雷75 mg qd + 美托洛爾緩釋片47.5 mg qd。用藥第12周出現皮膚瘙癢、尿黃、輕度黃染。實驗室檢查示：丙氨酸轉氨酶（ALT） 198 U/L（ULN=40 U/L），天冬氨酸轉氨酶（AST） 165 U/L，堿性磷酸酶（ALP） 428 U/L（↑↑，≈3.4×ULN，ULN=125 U/L），γ-谷氨酰轉移酶（GGT） 356 U/L（↑↑），總膽紅素（TBil） 78 μmol/L，直接膽紅素（DBil） 58 μmol/L。超聲/磁共振胰膽管造影（MRCP）排除膽總管結石及梗阻。Roussel Uclaf因果關系評估法（RUCAM）評分7分。

?診斷：膽汁淤積型藥物性肝損傷（DILI）。

他汀類藥物肝毒性的臨床特點和可能機制

多數情況下，他汀類藥物的肝毒性表現為無癥狀的轉氨酶輕度升高，多發生在服用他汀的前3個月。約70%的患者即使繼續服用他汀類藥物，其轉氨酶可自行恢復至正常或基線水平。停藥后幾乎所有患者的肝酶可恢復至正常或基線水平。用藥后肝酶升高可能是一種“適應性反應”，并不意味著肝細胞受損及肝臟合成功能障礙。根據現有證據，他汀類藥物可導致肝損傷，但嚴重肝損傷，尤其是急性肝衰竭（ALF）罕見[1]。

目前已知，他汀類藥物可通過特異質型的不同機制導致肝損傷，臨床上多表現為肝細胞型和/或膽汁淤積型兩種模式，前者是主要的損傷模式[2]。不同類型的他汀呈現不同的肝損傷特點。阿托伐他汀是最可能誘導膽汁淤積型DILI的他汀類藥物。辛伐他汀誘導的DILI多為肝細胞損傷型，也有病例報告顯示，辛伐他汀可誘發急性肝衰竭或自身免疫性肝炎。他汀相關的藥物誘導自身免疫性肝炎（DIAIH）最常見由阿托伐他汀引起[1]。

患者需要停用他汀嗎？

美國食品藥品監督管理局制定了藥物臨床試驗中的停藥原則，出現下列情況之一應考慮停用可疑藥物[3]，在臨床實踐中可供參考：

（1）血清ALT或AST>8×ULN；

（2）ALT或AST>5×ULN，持續2周；

（3）ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；

（4）ALT或AST>3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和/或嗜酸粒細胞增多（>5%）。

依據患者的實驗室檢查結果（ALT≈5×ULN，TBil≈3.9×ULN），符合美國食品藥品監督管理局停藥原則第（3）條，可考慮停用阿托伐他汀。

患者如何進行肝損傷的分型診斷？保肝藥物如何選？

診斷急性DILI時，肝臟生物化學閾值需達到下列3個標準之一：

• （1）ALT≥5×ULN；

• （2）ALP≥2×ULN（尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；

• （3）ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN[4]。

R值計算通常是基于首次可獲得的異常肝臟生物化學檢查結果，該值可大致反映肝損傷時的生物化學異常模式。

根據R值，急性DILI可分為：

• （1）肝細胞損傷型：R ≥5；

• （2）膽汁淤積型：R≤2；

• （3）混合型：2＜R＜5。

發病起始時的 R 值可隨著肝損傷的演變而發生變化，病程中動態監測 R 值，有助于更全面地了解和判斷肝損傷的演變過程。以疑似 DILI 事件的首次異常肝臟生物化學檢查結果計算 R 值， R值＝[丙氨酸轉氨酶（ALT）實測值/ALT的正常值上限（ULN）]/[堿性磷酸酶（ALP）實測值/ALP的ULN]。ALT缺失時，可用天冬氨酸轉氨酶（AST）取代進行計算[4]。

患者肝臟相關檢查結果為ALT 198 U/L，AST 165 U/L，ALP 428 U/L（↑↑，≈3.4×ULN），GGT 356 U/L（↑↑），TBil 78 μmol/L，DBil 58 μmol/L，診斷為急性DILI ，R＝(198/40)/(428/125)=1.45，為膽汁淤積型。

該患者為膽汁淤積型DILI，ALP顯著升高，可選擇熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨酸治療。異甘草酸鎂和雙環醇可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI患者。ALT/AST升高的輕、中度肝細胞損傷型DILI患者，合理選擇甘草酸二銨、復方甘草酸苷等其他甘草酸類、水飛薊素類、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽等藥物治療。不推薦2種或以上降低ALT為主的藥物聯合應用。

肝臟相關指標正常后，患者還可以繼續使用他汀嗎？

本例患者停藥后肝功能若逐步恢復至基線水平，則面臨是否重啟他汀的臨床決策。與其他藥物導致的DILI一樣，多數他汀類藥物誘導的肝損傷（SILI）是自限性的，停藥后肝損傷可自行恢復，但少數患者可呈現肝損傷重癥化或慢性化的進展。服用他汀治療的患者，ALF的發生率約為1~2/100萬。在幾項研究中報道，他汀引起的死亡病例較為罕見。SILI導致的死亡主要和阿托伐他汀、辛伐他汀相關[1]。

不建議患者因“曾出現過轉氨酶升高或肝損傷”拒絕所有他汀，是否繼續使用他汀可按照他汀不耐受的流程來進行處理。

他汀不耐受定義為患者應用他汀類藥物后出現一種或多種他汀類藥物相關不良反應，可通過減量或停用他汀類藥物來改善，重啟他汀類藥物治療后則再次出現，導致無法維持指南推薦的治療目標。他汀不耐受可分為完全他汀不耐受和部分他汀不耐受，前者是指不能耐受任何種類、任何劑量的他汀類藥物，后者是指不能耐受某些他汀類藥物的某些劑量[5]。

對于部分他汀不耐受患者，首先，換用另一種他汀類藥物，可降低不良反應發生風險，提高依從性。其次，使用較低劑量的強效他汀類藥物，在降低他汀不耐受風險的同時有效降低 LDL-C。第三，減少給藥頻率，可提高耐受性和依從性。若 LDL-C 不能達標，可在他汀類藥物基礎上聯用非他汀類藥物。對于完全他汀不耐受患者，需采用非他汀類藥物方案。幾種非他汀類藥物可不同程度地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：膽固醇吸收抑制劑（如依折麥布）降低 15%~22%、膽汁酸螯合劑降低 18%~25%，PCSK9 抑制劑降低約 60%，貝派地酸降低約 20%。同時，依折麥布、PCSK9 抑制劑和貝派地酸的肌肉不良反應發生率均較低。將單用非他汀類藥物替代他汀類藥物，應視為已確診的他汀不耐受患者的最后解決方案，而非血脂管理的常規治療方案[5]。

他汀不耐受的處理方法

圖源：《他汀不耐受的臨床診斷與處理中國專家共識》[5]

參考文獻：

[1]李曉蕓, 鐘巍, 茅益民.他汀類藥物相關藥物性肝損傷[J].中華肝臟病雜志, 2023, 31(6) : 659-663.

[2]AverbukhLD, TurshudzhyanA, WuDC, et al. Statin-induced liver injury patterns: a clinical review[J]. J Clin Transl Hepatol, 2022, 10(3): 543-552.

[3]中華醫學會,中華醫學會雜志社,中華醫學會肝病分會藥物性肝病學組,等. 中國藥物性肝損傷基層診療與管理指南（2024年）[J]. 中華全科醫師雜志,2024,23(08)：813-830..

[4]中國藥物性肝損傷診治指南(2023年版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2023, 31(4): 355-384.

[5]國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會.他汀不耐受的臨床診斷與處理中國專家共識[J].中國循環雜志, 2024,39(02):105-115.

“點贊”“愛心”，讓更多人看到