從“雙艾”組合三戰(zhàn)FDA，讀懂創(chuàng)新藥出海的關(guān)鍵信號

氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 蔡九

7月10日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，其核心肝癌一線療法“雙艾”組合（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼）針對不可切除/轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的生物制品上市許可申請（BLA），再度收到FDA第三封完整回復(fù)信CRL。

三次申報(bào)、三次碰壁。

這套方案早已在國內(nèi)獲批，臨床數(shù)據(jù)也創(chuàng)下晚期肝癌一線23.8個(gè)月中位總生存期的亮眼紀(jì)錄，是國產(chǎn)肝癌靶向免疫聯(lián)合方案中的標(biāo)準(zhǔn)方案。此番連續(xù)闖關(guān)失利，業(yè)內(nèi)難免唏噓。

但放在恒瑞，乃至中國創(chuàng)新藥全球化布局的坐標(biāo)系里，“雙艾”FDA闖關(guān)的成敗，早已不是成色的定義。

對恒瑞自身而言，從全球多中心臨床搭建到海外商業(yè)化團(tuán)隊(duì)、全球BD團(tuán)隊(duì)鋪設(shè)，恒瑞整套全球化產(chǎn)業(yè)體系正逐漸成型，出海不再單靠一款單品攻堅(jiān)。三次申報(bào)積累下的監(jiān)管溝通、海外臨床設(shè)計(jì)、FDA審批邏輯認(rèn)知，都是后續(xù)管線出海實(shí)打?qū)嵉脑囧e(cuò)經(jīng)驗(yàn)；

放大到整個(gè)中國創(chuàng)新藥行業(yè)，“雙艾”三戰(zhàn)FDA的全過程，更是為所有計(jì)劃進(jìn)軍美國市場的國產(chǎn)創(chuàng)新療法完整展示：在歐美嚴(yán)苛藥審標(biāo)準(zhǔn)下，國產(chǎn)新藥出海必須補(bǔ)齊哪些功課。

單品闖關(guān)失利只是短期結(jié)果，整條賽道的出海方法論，正在一次次碰壁中逐步成型。

PD-1生產(chǎn)場地整改通關(guān)，卻意外再收CRL

業(yè)內(nèi)復(fù)盤恒瑞“雙艾”三收CRL的全過程，能讀出極具行業(yè)參考價(jià)值的信號。

持續(xù)三年的三輪審批阻礙中，F(xiàn)DA自始至終沒有對這套組合23.8個(gè)月中位總生存期的臨床數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑，療效、安全性均不存在硬傷，產(chǎn)品本身的臨床競爭力已經(jīng)通過海外標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。可即便手握亮眼臨床結(jié)果，申報(bào)依舊三度受阻，背后的監(jiān)管邏輯值得拆解。

完整申報(bào)脈絡(luò)始于2023年，恒瑞正式向FDA遞交“雙艾”肝細(xì)胞癌一線BLA，海外闖關(guān)的坎坷之路自此開啟。

2024年5月，第一封CRL下發(fā)，兩大阻礙因素直指卡瑞利珠單抗生產(chǎn)場地缺陷，疊加多國出行限制，海外臨床中心核查無法全部完成；

2025年3月，二次申報(bào)再次收到回復(fù)信，F(xiàn)DA仍針對PD-1生產(chǎn)場地現(xiàn)場檢查提出補(bǔ)充整改要求。

據(jù)了解，前兩次檢查中發(fā)現(xiàn)的PD-1生產(chǎn)場地全部問題，恒瑞均完成整改并得到FDA認(rèn)可。本以為掃清最大生產(chǎn)障礙后申報(bào)能穩(wěn)步推進(jìn)，質(zhì)控卡點(diǎn)卻轉(zhuǎn)移至另一款藥物阿帕替尼的相關(guān)生產(chǎn)場地。

本次第三封CRL的核心癥結(jié)，來自2026年4月FDA對阿帕替尼相關(guān)生產(chǎn)場地開展常規(guī)cGMP監(jiān)督檢查時(shí)提出的觀察項(xiàng)。極具反差的是，同一個(gè)生產(chǎn)場地2025年已順利通過歐盟官方GMP核查，一邊通關(guān)、一邊遇阻，直觀暴露出歐美兩套藥品監(jiān)管體系的標(biāo)準(zhǔn)差異。

公開信息顯示，恒瑞已針對FDA的反饋意見制定改進(jìn)措施，并定期與FDA溝通整改進(jìn)展；同時(shí)持續(xù)聯(lián)動(dòng)海外合作方Elevar Therapeutics，梳理后續(xù)申報(bào)計(jì)劃。

但這件事背后釋放的信號，確實(shí)值得業(yè)內(nèi)重點(diǎn)關(guān)注。

不只是個(gè)例，F(xiàn)DA海外工廠監(jiān)管全面收緊

“雙艾”接連踩線絕非個(gè)案，背后是FDA近兩年來監(jiān)管尺度的系統(tǒng)性收緊。

2025年5月，F(xiàn)DA將無預(yù)警突擊飛檢全面覆蓋所有供貨美國的海外藥企、醫(yī)療器械及生物制劑工廠，徹底取消海外企業(yè)提前獲知檢查計(jì)劃的緩沖期。

監(jiān)管執(zhí)行力度肉眼可見的持續(xù)加碼。2025財(cái)年FDA海外突擊檢查達(dá)233次，同比激增45%；海外工廠整體核查通過率僅52%，近半數(shù)廠區(qū)查出數(shù)據(jù)完整性或cGMP方面的重大缺陷。

自2025年起，多家國內(nèi)藥企接連收到FDA 483函與警告信。核查范圍覆蓋無菌控制、清潔驗(yàn)證、工藝管控、數(shù)據(jù)溯源、偏差調(diào)查、設(shè)備管理等GMP全鏈條，審核顆粒度、系統(tǒng)性和檢查標(biāo)準(zhǔn)全面抬升，海外產(chǎn)線通關(guān)門檻大幅提高。

從更宏觀的視角來看，F(xiàn)DA監(jiān)管趨嚴(yán)并非孤立事件。美國近年持續(xù)推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈本土回流，供應(yīng)鏈安全上升至產(chǎn)業(yè)安全層面。

政策與產(chǎn)業(yè)邏輯雖需分開看待，F(xiàn)DA審批標(biāo)準(zhǔn)是否受美國高層政策影響尚無定論，但僅依靠亮眼臨床數(shù)據(jù)就能順利出海美國的時(shí)代，已然落幕。

不再只比拼臨床數(shù)據(jù)，出海新邏輯已到來

無論對行業(yè)還是恒瑞自身，“雙艾”組合都早已不再是出海敘事的核心焦點(diǎn)。在近幾年中國創(chuàng)新藥出海浪潮下，行業(yè)看點(diǎn)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)變。

單看恒瑞自身，“雙艾”組合出海與否早已不能作為評判其全球化能力的標(biāo)尺。作為國內(nèi)最早踐行國際化戰(zhàn)略的藥企之一，恒瑞的全球化棋局從來不是單一“押寶”，而是早就在研發(fā)布局、自主商業(yè)化以及外部合作等多條軌道上構(gòu)筑了全體系矩陣。就在25年，恒瑞在全球生物醫(yī)藥創(chuàng)新的核心地區(qū)—美國波士頓建立了臨床研發(fā)與合作中心，也聘請了國際首席醫(yī)學(xué)官，積極推動(dòng)海外自主開發(fā)與注冊。

而BD模式的不斷升級，也是恒瑞一直在嘗試多元化國際方式的體現(xiàn)。

近三年恒瑞落地13筆海外對外授權(quán)交易，潛在總交易金額突破400億美元，合作版圖從區(qū)域Biotech延伸至BMS、GSK、默沙東等全球頂級跨國藥企，搭建起License-out授權(quán)、合資新公司、全球戰(zhàn)略聯(lián)盟三條并行的出海路徑。

2026年5月，恒瑞與百時(shí)美施貴寶達(dá)成涵蓋13條管線的全球合作，潛在交易總額152億美元，雙方還將同步推進(jìn)全球聯(lián)合商業(yè)化落地。這筆重磅合作的價(jià)值不止賬面現(xiàn)金流，更核心的是完成全產(chǎn)業(yè)鏈國際化能力打磨——從早期研發(fā)、全球多中心臨床設(shè)計(jì)，到海外注冊、商業(yè)化落地，完整搭建對標(biāo)跨國藥企的全球運(yùn)營體系。

但這不代表“雙艾”的進(jìn)展失去參考意義。

某種意義上，“雙艾”美國申報(bào)全程，是恒瑞完成的一輪海外監(jiān)管全真模擬。連續(xù)三輪CRL積累的產(chǎn)線質(zhì)控、FDA溝通、海外注冊整改經(jīng)驗(yàn)，將直接復(fù)用至后續(xù)所有管線出海項(xiàng)目。

恒瑞作為國內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭，在出海進(jìn)程中也需要耗費(fèi)時(shí)間打磨體系，以持續(xù)適配不同海外國家、地區(qū)差異化審批規(guī)則，這一經(jīng)歷無疑為行業(yè)提供重要參考：全球化，從來不只是臨床數(shù)據(jù)單一維度的對抗，而是研發(fā)、全球注冊、生產(chǎn)質(zhì)量體系、供應(yīng)鏈、海外商業(yè)化運(yùn)營的綜合體系競爭。甚至，不同市場之間，合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)管邏輯、落地運(yùn)營要求也存在顯著差異，企業(yè)必須因地制宜搭建適配體系。誰能更快完成這一適配過程，誰才真正擁有談及全球化的底氣。