華中師范大學吳安心課題組：基于自分類反應網絡的[5+5]交叉環化反應合成全取代1,7-萘啶衍生物

自分類反應網絡是由多樣性有機單元反應按照邏輯轉化關系理論編輯的、并由多個平行串級反應序列匯聚歸一化的反應系統，屬于高階的串級反應類型，是串級反應、多組分反應、一鍋合成、仿生合成、生物合成等合成策略各自優勢的總集成——生物反應鏈的自導向性，平行反應序列的自分類性，串級反應鏈的自序化，多組分反應的匯聚性，體現出高度的自組織水平，是分子系統的表現形式之一。反應網絡的建立既可以解決“多組分反應”的理性設計難題，又可以構建“串級反應”的高階形式，還兼備了“一鍋合成”的經濟優勢，這將大大拓展串級反應的設計空間，同時也為復雜分子結構體的高效自組織合成提供了新的工具。

華中師范大學吳安心教授課題組基于分子集群的自分類原理發展出有機合成新策略——自分類反應網絡的自組織合成。歷經二十余年的探索，已經初步形成研究體系（圖1），實現了從傳統的單元反應研究到多樣性反應序列的自導向、自序化、自匯聚集成的網絡化貫通，揭示了反應系統的存在并有望成為開拓新型反應的工具。

圖1 吳安心課題組自分類反應網絡研究系列代表性工作

3-氨基巴豆酸酯兼具親核、親電雙重反應特性，可在多個活性位點發生多樣化轉化，是構建含氮雜環的核心合成砌塊。依托羰基α位極強的親核性，3-氨基巴豆酸酯多利用羰基α-碳的親核性進攻啟動環化反應，后續串聯轉化可構筑各類五元、六元雜環。例如，Suman De Sarkar 課題組報道了一種電化學合成多取代吡啶的方法：該反應由3-氨基巴豆酸酯的羰基α-碳親核進攻電氧化生成的亞胺鎓中間體引發（圖 2A）。與之相對，以氨基作為親核位點啟動反應的相關報道較少。僅有少量案例報道，例如2025年徐明華課題組報道了一例三氟甲磺酸（TfOH）促進的串聯反應，該反應以烯胺氮原子親核加成為起始步驟，高效構建多取代吡咯（圖 2B）。

近日，華中師范大學吳安心教授課題組結合課題組對自分類反應網絡的研究興趣設想：若能在3-氨基巴豆酸酯的羰基α-碳與氨基位點同時發生選擇性鍵合，可經自分類反應過程生成兩種不同的活性中間體；兩類中間體再進一步發生交叉環化，構建結構復雜的稠環骨架。依據此設想作者開發了一種利用位點選擇性鍵合的策略形成中間體的[5+5]交叉環化反應來合成全取代1,7-萘啶衍生物的新方法（圖 2C），該工作為反應網絡拓展了一種新的反應模式和例證。相關成果于近日發表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02608）。

圖2 自分類反應網絡的新模式

在發現這個反應后，作者進行了一系列的條件優化，在確立了最佳反應條件之后，作者對該反應底物取代基的普適性進行了考察（圖 3）。首先對于芳基甲基酮的芳環間位、對位連有各類烷基給電子取代基時，反應均能順利進行，甲氧基、甲硫基與新戊酰氧基也可兼容。令人欣喜的是，含硅取代苯乙酮同樣能高效參與該反應。此外，氯、溴、三氟甲氧基、苯基等吸電子基團均適用于該最優反應條件。值得注意的是，位阻較大的底物仍能高效反應并得到目標產物，證明該合成方法對空間位阻具備良好耐受性。同時作者也探究了不同3-氨基巴豆酸酯的普適性：乙酯、丙酯、丁酯、烯丙酯取代的底物均可順利完成該轉化；令人遺憾的是，3-氨基巴豆酸異丙酯僅能生成微量產物。隨后作者探究了高碘用量、高溫條件下3-氨基巴豆酸酯的三官能化反應底物適用范圍。帶有甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環己基、甲氧基、甲硫基等給電子基團，以及氟、氯等吸電子基團的苯乙酮均能兼容，對于大位阻萘基、菲基取代的底物也可以以中等收率得到相應產物。產物3l與4a的分子結構通過X射線單晶衍射得到證實。總體而言，該方法表現出良好的底物適用范圍和官能團兼容性。

圖3. 底物兼容性考察

為評估該方法的實際合成應用價值，作者將反應放大至克級規模，以中等收率得到目標產物（圖 4A）。并且醛類產物4a可被硼氫化鈉還原，無需分離醇中間體，直接經分子內環化一鍋制得環狀內酯5。化合物4n擁有大共軛骨架，在365 nm 紫外燈照射下呈現淺綠色熒光。將其溶于四氫呋喃/水混合溶劑后，隨著水含量逐步提升至90%，熒光強度顯著增強。其熒光發射強度呈現先降低后持續升高的變化趨勢，該現象可歸因于分子固有聚集誘導發光（AIE）效應與溶劑熒光效應的疊加作用（圖 4B、4C）。上述結果進一步證實4n具備聚集誘導發光特性，在光電功能材料開發領域擁有巨大應用潛力。

圖4. 反應的實用性考察

為深入闡明反應機理，作者開展了一系列控制實驗。在碘單質與二甲基亞砜共存條件下，苯乙酮可高選擇性轉化為苯乙二醛及其水合物（圖 5）。隨后，分別以α-碘代苯乙酮、一水合苯乙二醛替代原料苯乙酮，反應仍可順利進行。上述結果證明1ab與1ac均為反應過程中可能存在的中間體。此外，將產物3a置于合成4a的標準反應條件下，能以80% 收率得到目標產物4a；若體系中不加碘單質，則無法生成對應產物。這說明3a是生成4a的關鍵中間體，并且碘是該轉化必不可少的試劑。作者進一步更換溶劑進行探究：使用無水DMSO時可順利得到產物4a；而采用 N,N-二甲基甲酰胺或DMF/DMSO混合溶劑時，僅能得到甲基取代產物3a。同時開展同位素標記實驗：向反應體系中加入10.0當量H218O，產物4a收率為 63%，未檢測到任何引入18O標記的分子。以上實驗結果表明，DMSO 可有效促進目標醛類產物的生成,并且醛基氧可能來源于DMSO。

圖5. 機理研究實驗

結合上述控制實驗結果與相關文獻報道，作者提出一條可能的反應機理（圖 5）。氘代苯乙酮1a-D 先與碘單質發生α-碘化反應，隨后在DMSO中經Kornblum氧化生成氘代一水合苯乙二醛1ad-D。氘代苯乙二醛1ad-D，可通過自分類歷程分別被3-氨基巴豆酸甲酯的親核氨基位點與α-碳位點捕獲，通過兩條截然不同的縮合路徑生成中間體B與中間體A。接下來中間體A對中間體B發生分子間親核加成，同時伴隨脫水過程，得到聯烯中間體 D。中間體D進一步發生分子內6π電環化反應，生成單環中間體E；在氯化鋅配位作用下，E進一步發生分子內親核進攻，得到雙環中間體G。中間體G脫去一分子水后，生成全取代1,7-萘啶產物3a。3a經互變異構得到烯胺中間體，該中間體再依次發生碘化、Kornblum 氧化，最終得到目標三官能化產物4a。

圖6.可能的反應機理

綜上所述，該作者開發了一種基于位點選擇性鍵合策略形成中間體的[5+5]交叉環化反應來合成全取代1,7-萘啶衍生物的新方法。

該工作以“[5+5] Cross-Annulation Based on Site-Selectively Bonding Formed Dual Intermediates: Synthesis of Fully Substituted 1,7-Naphthyridine Derivatives”為題發表在Organic Letters（DOI:10.1021/acs.orglett.6c02608）上。論文第一作者為2023級博士研究生王立勝，通訊作者為華中師范大學吳安心教授。研究工作得到了國家自然科學基金（22571111）和成都硅寶科技股份有限公司的資金支持的大力資助。

吳安心教授課題組簡介

吳安心課題組自2003年成立以來一直從事超分子化學和有機方法學研究。研究側重點是基于分子集群的自分類原理探尋小分子自組織合成復雜結構體的內在規律，揭示了小分子系統新形態“反應網絡”的存在，從而產生新穎的合成設計策略和探索新型合成方法學，并由此探求藥物分子高效簡潔的合成新方法，實現活性天然產物的一鍋直接全合成；所開拓的I2-DMSO組合試劑介導下基于原位捕獲甲基酮構建雜環的反應系統被學界譽為是雜環合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有機合成領域得到廣泛應用，被譽為開拓了化學新視界。近年來，課題組開展了金屬化學和自由基化學的研究，并取得了階段性成果。課題組已經在國際知名學術期刊發表論文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等國際知名期刊。

吳安心教授簡介

吳安心，華中師范大學教授，博士生導師，國務院政府特殊津貼專家，湖北省有突出貢獻中青年專家，武漢市優秀科技工作者。1985年于蘭州大學化學系獲得學士學位。1988年于中國科學院蘭州化學物理研究所獲理學碩士。1988年至1994年，在蘭州大學醫學院藥學系任教。1997年于蘭州大學獲得理學博士學位，師從潘鑫復教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大學化學系從事博士后研究，師從戴偉民教授。2001年04月至2003年07月，在美國馬里蘭大學化學與生物化學系從事博士后研究，師從Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于華中師范大學工作。主持國家自然科學基金重點與面上項目十余項。