Cancer Cell?|?腫瘤源性GABA介導三級淋巴結構功能紊亂，誘發三級淋巴結構陽性腫瘤免疫治療耐藥

撰文|細胞工程師

免疫檢查點抑制劑（ICIs）已在黑色素瘤、腎細胞癌和軟組織肉瘤等多種癌癥治療中取得一定成效 ， 但仍有大量患者存在原發性免疫治療耐藥 。三級淋巴結構（Tertiary l ymphoid s tructures ,TLS）是腫瘤微環境中異位形成的功能性淋巴組織 ， 包含B細胞富集的淋巴濾泡和T細胞區 ， 其存在通常與免疫治療的良好應答及患者預后改善相關 【1】 。 然而 ， 臨床實踐中觀察到 ， 部分TLS陽性腫瘤患者依然對ICIs治療無效 【2】 。 這種矛盾現象提示 ， TLS陽性腫瘤內部可能存在尚未揭示的免疫抑制通路 。

近日 ， 法國巴黎西岱大學Cordeliers研究中心 Wolf Herman Fridman 、 Catherine Sautès-Fridman 和 Ste′phane Oudard 領導的研究團隊在 Cancer Cell 雜志上發表了題為 GABA promotes resistance to immunotherapy in patients with TLS-positive tumors 的研究論文 。 該研究系統整合多臨床隊列多組學 、 空間轉錄組 、 空間代謝組及體外功能實驗 ， 證實腫瘤細胞分泌的γ-氨基丁酸（GABA）是驅動TLS陽性腫瘤 ICIs 耐藥的關鍵代謝物 。 研究發現 ，腫瘤來源 GABA通過代謝重編程與 GABA B R 信號雙重通路 ， 抑制TLS內B細胞增殖、成熟與抗體分泌 ， 導致TLS功能失調 。 反之 ， 阻斷GABA合成可重塑 TLS免疫細胞組成并 顯著增強 ICIs免疫治療的腫瘤效應 。

研究團隊首先利用BIONIKK轉移性透明細胞腎細胞癌（ ccRCC ）臨床隊列開展發現集分析，納入58例經免疫組化證實存在TLS 且 接受納武利尤單抗或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療的患者 ， 系統比較了 ICIs治療 應答者（R）與無應答者（NR）的轉錄組差異 。 基因集變異分析（GSVA）顯示 ， NR患者的TLS陽性腫瘤中富集了GABA合成 、 分泌 、 轉運及受體激活相關通路 。 進一步差異表達基因篩選鎖定四個在NR中顯著上調的GABA受體相關基因（ GABBR1 、 GNAI1 、 ADCY2 和 APBA1 ） ， 并定義為 “ GABA ccRCC特征 ”。 以 “ GABA ccRCC特征 ” 表達水平對TLS陽性腫瘤進行分層分析證實 ， GABA- H igh組患者的非響應率顯著升高 ， 無進展生存期（ PFS ）明顯縮短 。 值得注意的是 ， 這種關聯在TLS陰性腫瘤或僅接受VEGFR靶向TKI治療的 TLS陽性 患者中均未觀察到 。 研究團隊隨后在多個獨立大型 ccRCC隊列進一步重復驗證了上述規律 ， 其中包括NIVOREN單藥納武利尤單抗隊列 、 IMmotion150/151免疫聯合抗血管生成臨床試驗隊列 。 此外 ， 在TLS陽性的軟組織肉瘤PEMBROSARC隊列中 ， GABA相關特征同樣與抗PD-1治療耐藥顯著相關 。 這些結果表明 ，GABA信號通路的異常激活是TLS陽性腫瘤中一種普遍存在的免疫治療耐藥機制。

傳統認知中GABA是中樞抑制性神經遞質 ， 主要由神經元產生 。 為明確腫瘤內GABA的來源 ， 研究團隊整合了單細胞轉錄組（snRNA-seq）和Visium空間轉錄組、多重免疫熒光和空間代謝組解析 ccRCC細胞亞群 。 在ccRCC腫瘤中 ， GABA合成特征（ GABA合成關鍵酶基因 GAD1 / GAD2 ）并非表達于神經細胞 ， 而是高度富集于一類具有近端腎小管（PT）表型的惡性細胞亞群（ PT樣腫瘤細胞 ） 。 擬時序分析顯示 ， 隨著腫瘤細胞去分化程度的加深 ， GABA合成特征表達逐漸降低 ， 提示GABA的產生與腫瘤細胞的特定分化狀態密切相關 。 空間轉錄組學進一步證實 ， GABA合成特征與PT樣腫瘤細胞特征在空間上高度共定位 。 在NR患者的腫瘤中 ， 這類產生GABA的PT樣腫瘤細胞簇更傾向于聚集在TLS周圍 ， 且其豐度隨著其與TLS距離的增加而遞減 。 空間代謝組學分析顯示 ， 位于GABA富集區域的TLS內部 ， GABA 、 蘋果酸 、 谷氨酰胺含量顯著上升 ， 三羧酸（TCA）循環中間產物（如琥珀酸、富馬酸、α-酮戊二酸）也呈現升高趨勢 。 這些數據表明示 ，腫瘤細胞產生的GABA可能在局部形成高濃度代謝微環境，并通過GABA分流途徑進入TCA循環，進而改變TLS內部免疫細胞的代謝穩態。

既然GABA在空間上靠近TLS ， 那么它究竟如何影響TLS的功能 ？ 研究團隊對腫瘤內TLS區域單獨劃分空間轉錄組位點 ， 對比分析 應答與無應答患者TLS分子圖譜 ， 包括鄰近PT樣腫瘤細胞和遠離PT樣腫瘤細胞兩類TLS 。 結果顯示 ， NR患者TLS（尤其是緊鄰 GABA陽性腫瘤細胞的未成熟TLS ）中漿細胞特征 、 IgG表達 、 抗原提呈相關基因（MHC-I/II）及細胞毒性 T細胞 相關基因表達水平均顯著下調 ， 而GABA受體通路、TCA循環通路、 IgA類別轉換相關基因 則明顯上調 。 多重免疫熒光證實 ， GABA B 受體 （ GABA B R ） 1/2（ GABBR 1/ 2）在TLS內的B細胞和CD4+ T細胞上均有表達 ， 提示GABA可能直接作用于TLS內的免疫細胞并調控其功能 。 為驗證這一假設 ， 研究團隊建立了人原代B細胞體外活化和分化體系 。 結果顯示 ， GABA處理顯著抑制了活化B細胞向漿母細胞和漿細胞的分化 ， 降低了HLA-DR表達 、 細胞增殖及免疫球蛋白（IgM和IgG）的分泌 。 機制上 ，GABA可能通過兩條互補途徑發揮作用，早期通過代謝重編程改變α-酮戊二酸與谷氨酸之間的代謝流，下調HLA-DR表達，后期通過GABABR介導的信號傳導，抑制漿母細胞增殖和抗體生成。

基于上述發現 ， 研究團隊在TLS陽性的MCA-OVA軟組織肉瘤小鼠模型進一步開展體內藥效驗證 。 結果顯示 ， GAD67（ GAD1 ）選擇性抑制劑3-巰基丙酸（3-MPA）單藥治療對腫瘤生長無顯著影響 ， 但與抗PD-1抗體聯合使用時 ， 顯著增強了抗腫瘤效果，腫瘤重量下降約 75% 。 T細胞和B細胞選擇性刪除實驗結果表明 ， 兩者均為聯合治療療效所必需 。 免疫組化分析顯示 ， 聯合治療組腫瘤內T細胞和B細胞密度均顯著增加 。 尤為重要的是 ， TLS內部B細胞密度 、 Ki67 + 增殖性B細胞以及MZB1 + 漿細胞密度均顯著高于抗PD-1單藥組 ， 致使TLS內B/T細胞比例顯著升高 。 上述研究結果證實 ， 抑制GABA合成不僅能夠增強T細胞抗腫瘤免疫 ， 還能重塑TLS的免疫細胞組成 ， 促進B細胞在TLS內的增殖和向漿細胞分化 。

綜上所述 ， 該研究系統闡明了腫瘤源性GABA作為免疫抑制代謝物驅動TLS陽性腫瘤免疫治療耐藥的關鍵機制 。 研究發現GABA主要由特定分化的腫瘤細胞亞群產生 ， 通過代謝重編程和GABA B R 信號雙重途徑抑制TLS內B細胞的功能 ， 導致TLS這一抗腫瘤免疫 “ 前沿陣地 ” 淪陷 。 該研究成果不僅揭示了腫瘤-免疫細胞互作中的新型代謝檢查點 ， 也為TLS陽性腫瘤患者的精準分型和聯合治療策略提供了新的理論基礎 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.06.006

制版人： 十一

參考文獻

1. Hernández-Verdin I, Dimberg A, Thommen DS, et al. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer therapy. J Exp Clin Cancer Res . 2026; 45(1):48.

2. Meylan M, Petitprez F, Becht E, et al. Tertiary lymphoid structures generate and propagate anti-tumor antibody-producing plasma cells in renal cell cancer. Immunity . 2022; 55(3):527-541.e5.

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

推薦直播

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！