病灶瘋長疑似全線耐藥？竟是免疫治療惹的禍！穿刺拆穿影像“假象”

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破局手記——愛瑞疑難復雜腫瘤病例集（第二十期）

榮譽主編：孫旻教授、馬志強教授、白莉教授

專欄主編：高曉方

供稿作者：孫永先、韓春

病例引入

本期探討一例肝內膽管癌姑息術后（MSI-H，TMB-H） 患者，在一線及二線治療“失敗”后，通過雙免疫聯合抗血管生成治療，期間多次出現疑似病情進展的肝內新發灶，經穿刺活檢證實為炎性結節（免疫假進展），從而避免了治療策略的錯誤變更，繼續原方案治療后獲得疾病穩定。

1. 核心矛盾點與轉歸

核心矛盾在于：免疫治療過程中，影像學出現“新發病灶”（肝內結節較前增大、新出現），如何鑒別其為真性進展還是免疫假進展？若誤判為真進展，將過早放棄有效方案。最終通過對增大病灶進行穿刺活檢，病理提示“炎細胞浸潤、未見腫瘤細胞”，明確為免疫治療假進展，繼續原方案治療后病灶消失，病情得到長期穩定。

2. 借鑒意義

對于免疫治療后出現孤立性、局限性“影像學進展”的膽管癌患者，尤其是MSI-H/TMB-H等免疫優勢人群，不應僅憑影像學“新發病灶”即判定進展。在條件允許時，積極穿刺活檢明確病理性質是區分真假進展的關鍵手段，可避免有效治療的過早終止。

一、病例概覽：基礎情況與核心挑戰

病情基線：患者男性，57歲，2024年6月行“左肝內膽管癌根治術（左半肝切除+膽囊切除+淋巴結清掃+肝動脈重建+肝管-空腸吻合術）”。

術后病理：肝內膽管細胞癌，中-低分化，伴脈管瘤栓及神經侵犯；淋巴結轉移癌（11/17）。

基因檢測：TMB：52.95muts/Mb，MSI：MSI-H。術后1月內科治療前完善左鎖骨上淋巴結（術前基線檢查已存在）穿刺活檢，病理明確為膽管癌轉移，分期為pT2N1M1 Ⅳ期。

核心挑戰：

一線“侖伐替尼+帕博利珠單抗”6周期，評估后發現肝內新發結節，考慮多發轉移灶，評價PD；

二線“瑞戈非尼+吉西他濱+順鉑+卡度尼利單抗”2周期后，影像學再次顯示肝內部分病灶消失，但肝右后葉下段病灶較前明顯增大。

面對這種“混合反應”，如何準確判斷治療是否有效？是否應更換治療方案？

一線治療后肝臟核磁

二線治療后

手術后CA19-9變化

二、決策討論：MDT診療的核心分析與方案博弈

MDT團隊構成

腫瘤內科、肝膽外科、介入治療科、影像科、病理科。

治療路徑推演與利弊分析

患者二線治療2周期后評效提示“部分病灶消失，部分病灶增大”，即腫瘤異質性下的混合反應。MDT圍繞“如何判斷該增大病灶的性質”展開討論。

多學科視角碰撞

方案A：判定真性進展，立即更換治療方案

依據傳統RECIST實體瘤療效評價標準，病灶增大、新發結節可直接判定為疾病進展，需即刻停用當前方案，更換二線后挽救治療方案。

優勢：及時終止無效治療，避免疾病持續進展。

缺陷：患者為MSI-H、TMB-H免疫優勢人群，屬于免疫治療高獲益群體，且體內多數病灶已出現治療應答，單純依托影像學判效極易誤判，過早終止有效免疫方案；同時晚期肝內膽管癌后線可選治療方案有限，會大幅縮減患者生存獲益空間。

方案B：判定免疫假性進展，繼續原方案治療

結合患者免疫治療用藥史、整體腫瘤負荷下降、僅單一孤立病灶增大的非典型進展特征，高度懷疑免疫假性進展。

優勢：若判斷準確，可持續依托有效方案控制腫瘤，最大化免疫治療遠期獲益。

風險：若病灶為真性腫瘤進展，持續原有無效方案治療，會導致腫瘤快速進展、延誤最佳治療時機。

方案C：穿刺活檢明確病理，指導個體化決策

對肝內增大可疑病灶行穿刺活檢，以病理金標準明確病灶性質，指導后續治療。

優勢：徹底區分真性進展與免疫炎性假進展，決策精準、無主觀誤判風險。

風險：穿刺存在輕微創傷、出血、感染風險，但本例病灶穿刺路徑安全，整體風險可控。

三、決策討論：MDT主導下的方案博弈

治療方案執行圖譜

左半肝根治術→一線（侖伐替尼+帕博利珠單抗）6周期（評效PD）→二線四聯方案（瑞戈非尼+吉西他濱+順鉑+卡度尼利單抗）2周期，（肝內病灶混合療效：部分病灶消退、孤立病灶增大）→肝內可疑病灶穿刺活檢→病理提示大量炎細胞浸潤、未見腫瘤細胞，確診免疫假性進展→保留瑞戈非尼+卡度尼利單抗，停用GP化療方案→因卡度尼利單抗出現嚴重過敏及輸液反應，更換為納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免疫聯合瑞戈非尼方案→多次影像學評效為疾病穩定（SD）→現階段采用納武利尤單抗單藥聯合減量瑞戈非尼維持治療。

關鍵環節深度剖析

本例治療的核心決策節點在于肝內增大病灶的穿刺活檢。在免疫治療時代，影像學新發或增大病灶不完全等于真性進展。本例患者為MSI-H/TMB-H的“熱腫瘤”，免疫治療后出現孤立的、不典型的影像學“進展”，臨床高度懷疑假進展。

最終通過及時的穿刺活檢，病理證實為炎性結節（免疫治療相關反應），從而確認了免疫假進展的診斷。

應對意外與調整

免疫假進展的識別與處理：當影像學顯示孤立病灶增大而整體病情改善時，MDT未盲目判定PD，而是選擇積極穿刺。病理結果成為“定海神針”，使患者免于無效方案更換，繼續從免疫治療中獲益。

免疫相關不良反應（irAE）管理：患者后續出現卡度尼利單抗相關的皮膚過敏反應（皮疹伴瘙癢），多次輸液反應（血壓低、暈厥），經評估安全性后，更改為納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免疫方案，皮疹可控，輸注順利。

四、結局評估與隨訪策略

近期療效

確診免疫假性進展并優化治療方案后，患者肝內原有增大病灶無腫瘤活性殘留，既往轉移病灶持續縮小、部分完全消退。全程未出現新發遠處轉移，多次影像學評效持續為疾病穩定（SD），腫瘤控制效果確切。

生存與功能狀態

患者自二線治療調整后，截至最近一次評估，病情持續穩定（SD），患者從術后治療期間一直保持良好的生活狀態（PS評分0分），在四聯方案治療期間出現過血尿、高血壓及皮疹，經對癥治療后可緩解，未出現3級以上嚴重不良事件。明確為假進展后，靶免治療期間生活質量進一步改善，能夠進行體育鍛煉和旅行。

后續治療與隨訪計劃

當前治療：納武利尤單抗 480mg，Q4W 維持治療；瑞戈非尼減量至40mg/日。

隨訪計劃：每2-3個月行上腹部MRI及腫瘤標志物復查，重點監測肝內病灶及頸部淋巴結變化。

復發預案：若再次出現疑似進展病灶，MDT仍將優先考慮穿刺活檢，以區分真進展與假進展。后續治療將基于再次活檢的病理及基因檢測結果制定。

五、本期病例帶來的啟示

診療思維啟示

免疫治療時代，必須警惕“假進展”。對于接受免疫檢查點抑制劑（尤其是MSI-H/TMB-H等優勢人群）的患者，影像學出現新發或增大病灶，不等于治療失敗。必須結合整體腫瘤負荷變化、病灶的影像學特征（如邊緣、水腫等）進行綜合判斷。

穿刺活檢是區分真假進展的“金標準”。當影像學診斷存疑、且病灶可安全穿刺時，應積極獲取病理學證據。本例中，一次及時的穿刺活檢，避免了有效免疫方案的誤停，直接改變了患者預后。回顧整個治療過程，一線侖伐替尼+帕博利珠單抗6周期后"肝內新發結節",極有可能也是“假進展”，如果按照二線治療中的思路及時進行穿刺活檢，或許能夠更早的明確新發病灶的性質，從而避免后續四聯治療所帶來的不良反應。

MDT在復雜決策中不可或缺。影像科提供非典型影像特征、腫瘤內科分析免疫治療獲益概率、病理科指導穿刺及診斷，多學科協作最終形成了“穿刺明確、繼續治療”的正確決策。

對臨床實踐的借鑒意義

臨床上經免疫治療后經常觀察到“假進展”的現象。假性進展是指在接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療過程中，影像學上觀察到腫瘤病灶初步增大或出現新病灶，但隨后繼續治療病灶縮小或穩定的一種非傳統臨床反應模式[1]。

其特征為初始放射學進展后，未經方案更改即出現后續的腫瘤退縮或穩定，且需通過重復成像確認。病理本質：與真性進展（腫瘤細胞增殖）不同，假性進展的增大病灶經活檢證實主要為T淋巴細胞等炎性細胞浸潤、壞死或水腫伴隨腫瘤負荷的實際減少，而非惡性腫瘤細胞的增殖 。

一般來說，臨床上常見的假進展主要表現為病灶的增大，不斷的新發病灶并不常見，尤其是對于MSI-H這一類對免疫治療十分敏感的腫瘤。而炎性假瘤則為假進展的特殊類型，臨床并不常見，有文獻報道，在非小細胞肺癌（NSCLC）等實體瘤中，此類假性進展/炎性假瘤的發生率約為2%-5%，多發生于免疫治療早期，但也有延遲發生的報道[2]。

目前假性進展的診斷金標準仍是病理活檢，但在臨床實踐中常依賴iRECIST動態評估、ctDNA監測及臨床癥狀分離現象進行綜合判斷[3,4] 。若鑒別困難或涉及重要臟器功能，建議多學科會診（MDT）評估。

對于MSI-H的實體瘤患者，免疫治療后后不斷出現新的病灶，應考慮“炎性假瘤”的可能。對于疑似病例，建議在確保患者安全的前提下跨線治療觀察，在條件允許時，積極、安全地穿刺活檢，明確增大病灶的真實性質（腫瘤vs.炎癥），是避免有效治療過早終止、實現精準個體化治療的關鍵步驟。本例為同類病例的臨床決策提供了重要參考。

專家點評

白莉 教授

北京美中愛瑞腫瘤醫院學術委員會主任委員、倫理委員會主任委員、國際腫瘤疑難病專委會委員；原解放軍總醫院第一醫學中心腫瘤內科，主任醫師、教授

這是一例比較少見的MSI-H的膽管癌個案。本病例核心臨床難點：免疫治療過程中，影像學顯示肝內病灶增大、新發結節，在臨床影像提示病灶不符合典型的腫瘤轉移性病變，但又不能完全排除轉移的情況下提出免疫治療可能出現假進展的質疑并選擇穿刺活檢確診是很值得贊揚和推薦的。

免疫治療不盲從傳統RECIST影像判效標準，精準鑒別腫瘤真性進展與免疫治療后假性進展？活檢病理是金標準，在活檢之前首先要從臨床癥狀表現有無改善、各項化驗指標以及影像學特點判斷腫瘤的消長，并不是只要腫瘤體積增大都要進行活檢，畢竟假進展發生率很低。

臨床中典型假性進展以單病灶增大為主，多發新發灶相對少見，而本例患者表現為肝內多發可疑新發炎性結節，屬于臨床很少見的免疫相關炎性假瘤，發生率很低，多見于免疫治療早期，極易誤診為廣泛進展。相似的病例比較少見，臨床參考價值比較高：肝內膽管癌MSI-H、TMB-H亞型本身發生率低，且免疫治療后多發炎性假瘤型假性進展屬于罕見表現，區別于常規單病灶假性進展，補充了此類特殊病例的臨床資料。

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孫旻 教授

美國匹茲堡大學醫學中心

本文是一例極具教學價值的病例報告。作者在MSI-H/TMB-H膽管癌這一少見亞型中,頂住"新發灶=PD=換線"的傳統RECIST慣性,以穿刺病理為金標準證實免疫治療相關反應,決策鏈條清晰、可復制,irAE管理也穩健得當。尤為值得肯定的是,作者已準確區分了經典假進展與更少見的炎性假瘤/結節病樣反應這一特殊類型,并將ctDNA納入真假進展的綜合評估框架——這兩點體現了對免疫治療時代療效評價復雜性的深入把握,也使本文的機制解讀和臨床指導性明顯高于一般個案報道。

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榮譽主編

（左右滑動查看，專家排名不分先后）

專欄主編

點評專家

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供稿作者

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參考文獻：

[1]Fountoukidis G, Tina E, G?thlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170. doi: 10.1007/s00262-026-04433-9. PMID: 42257909; PMCID: PMC13264642.

[2]Fountoukidis G, Tina E, G?thlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170. doi: 10.1007/s00262-026-04433-9. PMID: 42257909; PMCID: PMC13264642.

[3]Borcoman E, Kanjanapan Y, Champiat S, Kato S, Servois V, Kurzrock R, Goel S, Bedard P, Le Tourneau C. Novel patterns of response under immunotherapy. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):385-396. doi: 10.1093/annonc/mdz003. PMID: 30657859.

[4]Persigehl T, Lennartz S, Schwartz LH. iRECIST: how to do it. Cancer Imaging. 2020 Jan 3;20(1):2. doi: 10.1186/s40644-019-0281-x. PMID: 31900236; PMCID: PMC6942293.

責任編輯：Sheep

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