Science | 大腦過度活躍后，免疫系統(tǒng)為什么會開始“刪除”突觸？

引言

突觸并非越多越好。成年大腦仍會根據神經回路的使用狀態(tài)，對突觸進行保留、削弱或清除。但一個關鍵問題長期沒有得到解釋：免疫系統(tǒng)究竟如何識別需要被清除的突觸？

7月9日，《Science》的研究報道“C1q and immunoglobulins mediate activity-dependent synapse loss in the adult brain”，提出了一條此前未被完整認識的路徑：持續(xù)的神經元過度活動，可能招募抗體分泌型B細胞，使其釋放具有抗原特異性的免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）；IgM隨后協(xié)助補體成分C1q定位于特定突觸，最終推動突觸丟失。

這意味著，成年大腦中的突觸重塑，可能并不只是神經元和小膠質細胞之間的“內部事務”，適應性免疫系統(tǒng)也可能參與其中。

突觸清除的難題，不是“誰來清理”，而是“清理誰”

補體系統(tǒng)（complement system）通常被視為外周免疫的重要組成部分。經典補體級聯(lián)反應（classical complement cascade）的起始分子C1q能夠結合目標，啟動后續(xù)免疫清除過程。

在發(fā)育期大腦中，C1q可以標記部分突觸，小膠質細胞（microglia）隨后識別并清除這些突觸。類似現象也見于阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等神經退行性疾病模型。

但這只能解釋“誰執(zhí)行了清除”，無法回答一個更根本的問題：為什么C1q落在這個突觸上，而不是旁邊那個突觸上？

研究人員將注意力轉向神經元活動。早期AD患者和多種AD小鼠模型中，局部神經回路過度活躍往往先于明顯的淀粉樣斑塊和大規(guī)模神經元死亡出現。因此，過度活動可能并非單純的伴隨現象，而是突觸損傷的上游驅動因素。

連續(xù)激活五天，一個局部腦區(qū)開始丟失突觸

研究人員首先在成年野生型小鼠中操控內嗅皮層（entorhinal cortex）至海馬齒狀回的穿通通路（perforant pathway）。他們利用化學遺傳學工具DREADD，只增強小鼠一側內嗅皮層神經元的活動，從而可以將同一只小鼠的激活側與未激活側進行比較。

連續(xù)五天激活后，神經活動標志物c-Fos明顯升高。更重要的是，C1q并沒有在全腦普遍增加，而是集中沉積在被激活神經投射到達的海馬齒狀回分子層。C1q密度的組別與半球交互效應達到統(tǒng)計學顯著，P值為0.004。

這種變化具有很強的空間選擇性。齒狀回門區(qū)、紋狀體和小腦等未被靶向的區(qū)域，并沒有出現同樣的C1q增加。這排除了“全腦非特異性炎癥”的簡單解釋。

隨后，研究人員檢測了兩類興奮性突觸前末梢。穿通通路本身主要表達囊泡型谷氨酸轉運體1（vesicular glutamate transporter 1，VGLUT1），而鄰近的另一部分突觸表達VGLUT2。

結果頗為關鍵：被直接激活的VGLUT1末梢密度沒有顯著下降，反而是附近的VGLUT2末梢選擇性減少，交互效應P值為0.015。與此同時，突觸后蛋白Homer1沒有明顯改變。

換言之，大腦并不是簡單地“誰活躍就刪除誰”。更可能的情形是：當某組輸入持續(xù)增強時，局部競爭關系發(fā)生改變，較弱或未同步活躍的輸入成為優(yōu)先清除對象。

C1q不是現場旁觀者，而是突觸丟失所必需的環(huán)節(jié)

僅僅發(fā)現C1q與突觸丟失同時出現，還不能證明兩者存在因果關系。C1q可能只是損傷后的伴隨標志，而不是執(zhí)行機制。

為此，研究人員在缺失C1qa基因的小鼠中重復實驗。5只C1qa敲除小鼠的內嗅皮層依然能夠被有效激活，c-Fos明顯升高；但激活側與對側之間不再出現VGLUT2末梢密度差異。

神經元過度活動仍然存在，但突觸丟失被阻斷了。

這一結果將證據鏈向前推進了一步：在該模型中，C1q并非單純伴隨神經活動變化，而是活動依賴性突觸清除所需要的分子。

另一個細節(jié)同樣值得注意。C1qa主要由小膠質細胞產生，但激活前后，C1qa信使RNA沒有可測量的升高，P2Y12、CD68、Iba1和CD11b等小膠質細胞指標也未顯示明顯激活。

因此，變化可能不在于小膠質細胞突然制造了大量C1q，而在于已有的C1q被重新定位到特定突觸。問題隨之變成：是誰把C1q引到了那里？

空間轉錄組給出了一個意外答案：B細胞來了

研究人員對激活側和對側海馬進行空間轉錄組學（spatial transcriptomics）分析。總體表達差異并不大，但上調最明顯的基因中出現了Igha、Igkc、Ighm和Jchain——它們均與免疫球蛋白及抗體分泌細胞有關。

進一步的單細胞空間分析顯示，這些細胞同時表達Prdm1、Xbp1、Irf4、Sdc1和Slamf7等標志，符合漿母細胞（plasmablast）或漿細胞（plasma cell）的特征。

流式細胞術檢測顯示，在6只對照小鼠和7只神經活動增強小鼠之間，海馬CD19陽性、B220陽性B細胞的平均數量大約由100個增加至230個，差異達到P<0.01。它們主要集中在被激活一側的海馬附近，而不是均勻分布于整個腦組織。

這些細胞從哪里來？

B細胞受體測序（B-cell receptor sequencing，BCR-seq）顯示，海馬和硬腦膜中的大量B細胞受體序列彼此共享。研究人員又使用能夠被紫外光轉換顏色的Kaede小鼠追蹤細胞來源：經過顱骨區(qū)域光轉換后，神經活動增強組海馬中被標記的疑似漿母細胞比例約為14%，對照組約為4%，每組4只小鼠，P<0.05。

這些結果支持一種可能路徑：部分抗體分泌型B細胞來自顱骨骨髓或硬腦膜免疫生態(tài)位，在局部神經活動增強后，遷移至海馬周邊的軟腦膜和腦實質區(qū)域。

研究人員還使用10、70和2000千道爾頓三種分子量的葡聚糖檢測血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性，激活側與對側沒有顯著差異。因此，B細胞的出現不能簡單歸因于血腦屏障破裂或手術造成的非特異性滲漏。

推動C1q定位的，可能是具有“識別能力”的IgM

在外周組織中，IgM結合抗原后可以高效招募C1q。那么，同樣的機制是否也發(fā)生在突觸上？

超分辨率成像顯示，在5只小鼠中，激活側同時含有IgM、C1q和VGLUT2的突觸末梢比例明顯升高，平均大約從1%增加至13%，P<0.05。相比之下，研究人員沒有在這些C1q陽性VGLUT2末梢上檢測到相似的IgA或IgG信號。

但空間共定位仍不能證明IgM是必需的。研究人員于是設計了三個層層遞進的遺傳模型。

第一種是μMT小鼠。這類小鼠缺乏成熟B細胞、漿細胞和分泌型免疫球蛋白。盡管神經元能夠正常被激活，但C1q不再增加，VGLUT2末梢也不再下降。

第二種是分泌型IgM缺失小鼠（secreted IgM knockout，sIgM KO）。這些小鼠仍可產生抗體分泌細胞，IgA和多種IgG也大致存在，但無法分泌IgM。結果同樣是：神經活動增強后，C1q沉積和VGLUT2丟失均未出現。

第三種是MD4小鼠。它們能夠分泌IgM，但IgM只識別一種與小鼠腦組織無關的外源抗原——雞卵清蛋白溶菌酶。此時，神經元仍被成功激活，但C1q沉積和突觸丟失再次消失。

三種模型每組均包括4只小鼠，卻從不同層面得到一致結果：僅有B細胞還不夠，僅能分泌IgM也不夠，IgM還必須能夠識別相應抗原。

因此，這項研究提出的并不是“腦中出現抗體，于是發(fā)生炎癥”這樣寬泛的故事，而是一條更具體的鏈路：

神經元過度活動——抗體分泌細胞募集——抗原特異性IgM沉積——C1q標記突觸——突觸清除。

把神經活動降下來，阿爾茨海默病模型的突觸能回來嗎？

研究人員隨后在J20阿爾茨海默病小鼠中進行了方向相反的實驗。J20小鼠在4月齡時已經出現神經回路過度活躍，但尚未形成明顯的淀粉樣斑塊。

通過抑制一側穿通通路五天，6只處理組小鼠的局部C1q沉積下降，交互效應P值為0.025；突觸后蛋白Homer1密度升高，P值為0.014；局部淀粉樣β蛋白（amyloid-β，Aβ）信號下降，P值為0.008。三個對照組分別為3只小鼠，均未出現相同變化。

使用Bassoon與Homer1共定位評估完整興奮性突觸時，差異的P值為0.06，沒有達到傳統(tǒng)統(tǒng)計學顯著標準。因此，更穩(wěn)妥的理解是：抑制過度活動降低了Aβ和C1q，并對部分突觸指標產生改善，但尚不能證明突觸結構已經全面恢復。

更值得警惕的是，在J20小鼠中，連續(xù)三個月清除循環(huán)B細胞和漿細胞，并沒有改變C1q沉積或突觸丟失。也就是說，野生型小鼠急性局部過度活動所依賴的IgM機制，并不能直接套用到慢性AD模型中。

慢性Aβ積累、廣泛網絡異常和損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），可能通過其他路徑招募C1q。

這項研究重要的啟示，不是“免疫系統(tǒng)會傷腦”

這項工作的價值，在于把神經活動、先天免疫和適應性免疫連接成了一條可實驗檢驗的因果路徑。它提示我們，免疫系統(tǒng)不僅在感染或明顯腦損傷時進入中樞神經系統(tǒng)，也可能參與成年神經回路的局部重塑。

但局限性也不容忽視。

首先，全部核心因果證據來自小鼠，尚不能證明人類正常學習、思考或用腦會觸發(fā)相同機制。實驗中的“過度活動”是持續(xù)、局部且人為誘導的異常活動，不等于日常認知活動，更不意味著“大腦越活躍，突觸越容易丟失”。

其次，IgM究竟識別什么抗原仍然未知。它可能識別暴露于待清除突觸表面的磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine），也可能識別活動壓力產生的其他自身抗原，但目前仍是假設。

第三，海馬靠近腦膜和腦室免疫生態(tài)位，其他距離腦膜更遠、可塑性更低的腦區(qū)是否采用同一機制，尚無答案。

值得繼續(xù)追問的是：當一個突觸因活動模式改變而暴露出特定分子信號時，免疫系統(tǒng)究竟是在維持回路效率，還是在疾病條件下誤刪了本應保留的連接？

大腦的脆弱性，或許不只來自神經元本身。決定一個突觸命運的，可能是神經活動、抗體識別與補體標記共同做出的一次局部選擇。

參考文獻

Crowley G, Kim M, O'Neill N, Turkes E, Ghasemi F, Giudice L, De Schepper S, Tan BJY, Maffei B, S S Ferreira L, Rebejac J, Rueda-Carrasco J, Toneva M, Fajardo JC, Ge JZ, Yang ZG, Korhonen P, Muckett P, Bennett D, Paoletti C, Sow TTM, Posner DA, Sierksma A, Sokolova D, Konstantellos V, Ali L, Movahedi K, MacAskill AF, Tybulewicz VLJ, Malm T, Lignani G, Clatworthy MR, Hong S. C1q and immunoglobulins mediate activity-dependent synapse loss in the adult brain. Science. 2026 Jul 9;393(6807):eadv1219. doi: 10.1126/science.adv1219. Epub 2026 Jul 9. PMID: 42424464.

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