Brain丨禹永春團隊利用雪貂模型揭示SMPD4導致罕見腦發育疾病機制

對于人類等哺乳動物而言，大腦表面蜿蜒起伏的溝與 回不僅 是其最引人注目的外形特征，更是一種精巧的演化策略——通過皮層折疊，有限的顱腔得以容納遠超光滑腦面的皮層面積，從而支撐起高度發達的認知功能、語言能力與精細運動控制。這一折疊過程的實現，有賴于神經干細胞在精確的時間和位置，以恰當的速度增殖分化出數量充足、類型多樣的神經元，并使其精準遷移、各就各位；任何一個環節的紊亂，都可能導致溝回簡化、腦回過少（無腦回畸形）等嚴重的皮層發育異常，進而引發癲癇、智力障礙乃至精神分裂癥、自閉癥等疾病。臨床上，SMPD4基因的突變已被證實會導致人類小頭畸形、皮層溝回簡化及大腦皮層發育異常，患兒常伴有癲癇、肌張力異常，部分甚至在胎兒期或出生后不久夭折，但其背后的細胞與分子機制長期不明。棘手的是，傳統的小鼠模型因大腦皮層天然光滑，敲除 SMPD4 基因后幾乎無法復現這些表型， 這提出了一個關鍵疑點：差異源于基因演化的分歧，還是小鼠模型的固有缺陷？ 與小鼠不同，雪 貂擁有 與人類相似的“溝回型”大腦，其皮層富含驅動皮層擴張與折疊的關鍵細胞——外基底放射狀膠質細胞（oRG）和發達的皮層下腦室下區，而這些恰恰是小鼠 大 腦內幾乎缺失的結構， 這也 使得雪 貂成為 模擬人類皮層發育及SMPD4相關疾病的理想動物模型。

近日 ， 復旦大學腦科學研究院/腦功能與腦疾病全國重點實驗室、腦科學前沿科學中心 禹永春 團隊聯合多家單位 在 Brain 上發表了 題為 SMPD4 deficiency disrupts indirect neurogenesis and neuronal migration in gyrencephalic cortex 的 研究文章 。 該研究 通過大腦皮層SMPD4基因缺陷的雪貂模型，成功揭示了這種罕見神經發育障礙的細胞與分子機制。

本研究采用子宮內電 轉聯合 CRISPR/Cas9基因編輯技術，在胚胎期雪貂腦內精準 敲除Smpd4基因，并對出生后不同發育階段的腦組織進行了系統性分析。令人振奮的是，SMPD4缺陷的雪貂大腦成功再現了人類患者的核心病理表型——皮層溝回顯著簡化、腦皮質明顯變薄（圖1），這一結果有力地證實了雪 貂作為 研究此類皮層發育疾病的動物模型 。

圖 1. 出生后第 16 天發育中雪 貂 大腦皮層的冠狀切面。靶向SMPD4 基因、 共表達 綠色熒光蛋白（綠色）的 CRISPR/Cas9 載體，于 胚胎第 34 天通過子宮內電轉染技術導入左側大腦半球；未進行電轉染的半球作為內部對照。細胞核DAPI（紅色）。經電轉染處理的大腦半球腦回形成顯著減少，說明 SMPD4 基因是大腦皮層褶皺形成的必需基因。

除此之外，研究團隊進一步發現SMPD4缺失導致 神經前體細胞增殖、分裂及分化能力下降，有絲分裂效率降低，基底中間前體細胞（IP）數量銳減，導致興奮性神經元產量減少。機制上，SMPD4缺失破壞核膜結構，擾亂紡錘體取向和分裂模式，損害初級纖毛形成并降低IP形態復雜度，同時皮層神經元遷移受阻，皮層層級結構紊亂。 通過對近3萬個單細胞 轉錄組 測序 結果 證實 ： IP及衍生神經元減少，并揭示神經前體細胞和神經元中 大量 與人類無腦回、小頭畸形、癲癇等疾病相關 的基因顯著失調 ，且富集于細胞周期、神經發生和神經元遷移通路，其中部分 還 與臨床疾病基因重疊 。這 不僅為解析SMPD4相關疾病的發病機制提供了切入點，更為未來開發靶向藥物、基因治療乃至產前干預策略奠定了直接的 分子 基礎，具有明確的臨床轉化前景 。

圖2. SMPD4基因突變導致患者腦回簡化（左側MRI對比）。研究團隊通過子宮內電 轉聯合 CRISPR/Cas9技術，在具有溝回結構的雪貂大腦中敲除Smpd4基因，成功再現人類腦回簡化表型，并揭示了Tbr2 ? 中間前體細胞減少與神經元徑向遷移障礙這兩大細胞機制，確立了雪 貂作為 研究SMPD4相關皮層畸形的轉化醫學模型。

該研究 以雪貂為模型，從表型、細胞行為、分子表達到轉錄層面系統闡明了SMPD4缺失導致皮層溝回異常的機制，為相關疾病提供了關鍵機制見解，確立了雪 貂作為 模擬人類皮層病理的高價值動物模型， 并 提供了多個可驗證、 可靶向 的分子節點 。 該成果系統性地打通了從機制解析到靶點發現，再到臨床評價的轉化路徑，為最終改善患者預后奠定了堅實基礎。

論文第一作者為復旦大學腦科學研究院博士生 王晨曦 。

https://doi.org/10.1093/brain/awag236

制版人：十一

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