Sci?Bull?|?ADC藥物新用法！徐瑞華/劉澤先團隊提出逆轉抗血管治療耐藥新方案

近日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華、劉澤先及駱卉妍教授團隊在Science Bulletin雜志在線發表了題為Pancancerpro-angiogenicatlas unravels tumor-educatedpericyte-augmented anti-angiogenic resistance的研究論文。該研究構建了泛癌種腫瘤促血管生成因子圖譜，探索腫瘤抗血管生成治療耐藥的潛在機制，并提出利用新型抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）逆轉抗血管治療耐藥的創新聯合治療策略。

新生血管生成是腫瘤發生、進展及轉移的關鍵環節。自血管內皮生長因子（VEGF）信號通路抑制劑問世以來，靶向抑制腫瘤病理性血管生成的抗血管生成療法逐步發展，推動腫瘤治療取得了重大突破。目前該類療法已應用于多種腫瘤，用以破壞形態結構紊亂、功能異常的腫瘤血管系統。然而，現有抗血管生成療法療效有限，且普遍存在耐藥問題，使其臨床應用受到明顯制約。故而，亟需系統探究腫瘤微環境中主要促血管生成組分特征，以此為抗血管生成療法的精準應用、減少抗血管耐藥提供指導。

為深入解析抗血管生成耐藥的內在機制，本研究收集了13種癌癥類型、總計 124 萬個單細胞轉錄組數據，開展泛癌血管生成圖譜的系統性解析。研究發現，腫瘤微環境中多種細胞組分都可分泌促血管生成因子，如髓系、上皮和基質細胞等多種組分；這種錯綜復雜的血管生成因子來源可能是抗血管治療效果不佳的核心原因。其中，NDRG1?上皮細胞、IL1B?單核細胞、SPP1?腫瘤相關巨噬細胞、CD83?腫瘤相關中性粒細胞以及MCAM?未成熟周細胞等細胞類型，是介導血管生成的主要細胞類群。

分析結果進一步顯示，相較于以VEGFA為核心的經典模型，腫瘤相關周細胞及其分泌的非經典血管生成因子胎盤生長因子（PGF）、血管生成素2（ANGPT2）與血管生成的關聯更為顯著。研究團隊進一步通過空間轉錄組分析發現了一群特殊的腫瘤馴化周細胞，即MCAM+周細胞，該亞群具有去分化、激活和促血管生成表型。MCAM+未成熟周細胞是 PGF與ANGPT2等非經典促血管生成因子的主要來源；這些非編經典血管因子可介導旁路血管生成，也是導致抗血管內皮生長因子受體（ɑVEGFR）治療耐藥的關鍵因素。

在轉化治療方面，鑒于單一靶向內皮細胞的抗VEGFR療法容易產生耐藥性，本研究采用一種新開發的MCAM的抗體藥物偶聯藥物物（MCAM ADC），用以特異性清除促血管生成的周細胞。由于尚未發現可作為理想藥物靶點、主導周細胞發育的單一關鍵受體，針對腫瘤馴化型周細胞的靶向治療發展仍較為受限。而ADC藥物具備僅需依托腫瘤組織中高表達、特異性強的標志物即可發揮作用等獨特優勢。于是，研究團隊聯合普眾發現公司研發了一種全新的靶向治療策略，即基于新開發的MCAM ADC藥物AMT-253靶向抑制/清除高表達MCAM的腫瘤馴化型周細胞。體內外實驗結果表明，該藥物可高效靶向清除MCAM+周細胞；此外，該藥物與VEGFR抗體聯合使用后，可實現內皮細胞與周細胞的同步抑制，彌補了單用VEGFR抗體僅靶向內皮細胞的治療短板。該聯合方案展現出優異的抑瘤效果，有望成為克服抗血管生成耐藥的轉化醫學新手段。

綜上，本研究依托單細胞分辨率的泛癌種數據，系統解析了不同惡性腫瘤中腫瘤微環境各類組分的促血管生成特征，揭示了腫瘤微生態中血管生成圖譜的顯著異質性與動態可塑性。本研究發現，經腫瘤馴化的MCAM+未成熟周細胞介導的旁路血管生成因子是造成抗VEGFR抗體治療耐藥的核心因素。針對單用VEGFR抗體靶向內皮細胞療效不佳等轉化應用問題，本研究創新性地聯合使用VEGFR抗體與靶向MCAM ADC藥物，建立了內皮細胞/周細胞雙重抑制的抗血管生成新方案。該方案展現出優異的抑瘤效果，具有良好的轉化應用潛力，也為后續臨床轉化研究提供了全新思路。

圖： 研究概念圖

中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授、劉澤先教授和駱卉妍教授為論文的共同通訊作者，鄭永強醫生、孫暉博士、符喆博士、陳浩杰博士、蔡光瑤醫生為該論文的共同第一作者。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927326006584?via%3Dihub

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