兩位免疫學(xué)家賭脂肪干細胞，挑戰(zhàn)慢性潰瘍治療

Nicolò Costantino Brembilla擁有一份漂亮的履歷：洛桑大學(xué)免疫學(xué)博士，日內(nèi)瓦大學(xué)皮膚病學(xué)研究實驗室負責人，專注研究IL-17細胞因子與皮膚基質(zhì)細胞、免疫細胞之間的復(fù)雜互動。他的搭檔Olivier Preynat-Seauve同樣來頭不小，法國格勒諾布爾-阿爾卑斯大學(xué)細胞與分子免疫學(xué)博士，在干細胞、免疫學(xué)、再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域浸淫超過二十年。這兩個人2021年做了一件事——從日內(nèi)瓦大學(xué)和日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院共同孵化出一家名為HekeTiss的公司，方向只有一個：用脂肪干細胞做成皮膚貼片，治療那些怎么都長不好的慢性潰瘍。

慢性潰瘍這個病說起來并不復(fù)雜，但處理起來相當棘手。正常皮膚受傷后，會按順序走過炎癥、血管生成、組織增殖、重塑幾個修復(fù)階段。但如果患者本身有糖尿病、靜脈功能不全、外周動脈疾病或者其他心血管問題，這套流程就會卡殼。局部血液循環(huán)跟不上，炎癥遲遲不退，修復(fù)細胞功能異常，最關(guān)鍵的是傷口區(qū)域缺少能夠正常供血的功能性血管網(wǎng)絡(luò)。沒有血管輸送氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)和修復(fù)細胞，傷口就困在炎癥階段出不來，反反復(fù)復(fù)無法愈合。長期臥床或者坐輪椅的人，由于傷口持續(xù)受壓，同樣容易形成慢性潰瘍。全球大約1%到2%的人口患有慢性潰瘍，65歲以上人群的患病率能到5%。隨著人口老齡化和糖尿病、血管疾病患病率持續(xù)攀升，這個數(shù)字預(yù)計還會往上走。

現(xiàn)有的治療手段不少，清創(chuàng)、控制感染、減壓、改善動靜脈循環(huán)、用保濕或抗菌敷料，必要的時候植皮或者做外科手術(shù)。這些方法各有用處，能保護傷口、吸收滲液、控制感染、改善局部環(huán)境。但它們有一個共同的盲區(qū)——很難從根本上重建受損的微血管系統(tǒng)。全球高級傷口護理市場規(guī)模已經(jīng)超過200億美元，可直到現(xiàn)在，嚴重慢性潰瘍?nèi)匀蝗狈σ粋€被普遍接受的治療標準。臨床上大約10%到20%的潰瘍，對現(xiàn)有療法根本不買賬。這正是Brembilla和Preynat-Seauve看到的機會。

兩個人的技術(shù)思路很清晰：既然問題的核心是血管網(wǎng)絡(luò)被破壞了，那就想辦法重建它。他們瞄準了脂肪來源間充質(zhì)基質(zhì)細胞，也就是ASC。脂肪組織被公認為獲取基質(zhì)細胞最便捷、創(chuàng)傷最小的來源。HekeTiss的做法是從健康捐贈者身上提取脂肪組織中的干細胞，再通過專有技術(shù)進行改造，增強這些細胞的血管生成與再生活性，讓它們修復(fù)血管網(wǎng)絡(luò)的能力再上一個臺階。根據(jù)創(chuàng)始團隊參與發(fā)表在《Biomedicines》上的研究，ASC發(fā)揮修復(fù)作用，主要靠的是產(chǎn)生一種再生性分泌組。這套分泌物里含有膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白這些細胞外基質(zhì)蛋白，還有在愈合過程中扮演重要角色的基質(zhì)金屬蛋白酶。具體來說，ASC通過旁分泌方式釋放血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、肝細胞生長因子等一系列生物活性因子，直接促進新血管形成；同時它們自己還能分化成內(nèi)皮細胞，進一步支援血管網(wǎng)絡(luò)重建。在此基礎(chǔ)上，ASC還會產(chǎn)生FGF、EGF、KGF、IGF等細胞生長因子，推動真皮成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞增殖，加速受損皮膚組織再生。

把ASC單純注射到傷口區(qū)域，效果并不穩(wěn)定。研究團隊發(fā)現(xiàn)，將ASC負載于交聯(lián)明膠支架上，能顯著增強其再生修復(fù)能力。交聯(lián)明膠擔當了兩個角色：既是ASC的局部遞送載體，讓細胞在創(chuàng)面區(qū)域穩(wěn)定分布不流失；又像一個濃縮和儲存裝置，把ASC產(chǎn)生的再生性分泌物留在局部，加強對傷口修復(fù)過程的調(diào)控，特別是促進與血管生成相關(guān)的基因表達上調(diào)。這層協(xié)同關(guān)系構(gòu)成了HekeTiss產(chǎn)品的基礎(chǔ)。他們研發(fā)的脂肪干細胞皮膚貼片是一種即用型產(chǎn)品，貼片內(nèi)的ASC負責增強生物活性、局部富集促愈合因子，明膠支架則為ASC提供穩(wěn)定的三維微環(huán)境，優(yōu)化細胞間相互作用、旁分泌事件以及氧氣供應(yīng)，同時明膠本身還有促進肉芽組織形成和吸收滲液的能力。兩邊打配合，各司其職。

2025年這條技術(shù)路線迎來了關(guān)鍵節(jié)點。當年5月，HekeTiss的首次人體Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗?zāi)玫搅巳鹗克幤饭芾砭值氖跈?quán)；11月，第一位患者在日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院完成治療。產(chǎn)品正式進入人體臨床驗證階段，試驗?zāi)壳叭栽谌諆?nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院持續(xù)推進。在資金方面，HekeTiss走得不快但穩(wěn)。2022年，公司拿到了FONGIT Innovation Fund提供的5萬瑞士法郎無償資助，用來支持早期技術(shù)開發(fā)；2024年6月，同一支基金又給了10萬瑞士法郎種子貸款，主要用于推進細胞貼片的產(chǎn)品開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化。