BMI平均下降16.5%！NEJM發(fā)布新藥重磅3期研究結(jié)果

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下丘腦肥胖靶向治療關(guān)鍵研究結(jié)果公布，“缺什么補(bǔ)什么”的替代策略在3期試驗(yàn)中證實(shí)有效。

作者：MSHK

在肥胖的諸多亞型中，獲得性下丘腦肥胖堪稱(chēng)最“頑固”的一種——顱咽管瘤等鞍區(qū)腫瘤及其治療損傷了下丘腦，患者出現(xiàn)不可抑制的饑餓感、能量消耗下降和體重持續(xù)飆升。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑在普通肥胖人群中療效確切，但在獲得性下丘腦肥胖中效果不一，減重手術(shù)在這一人群中的證據(jù)同樣有限。根本問(wèn)題在于下丘腦黑皮質(zhì)素4受體（MC4R）通路的信號(hào)受損，而非單純的意志力或生活方式問(wèn)題。

近日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的TRANSCEND 3期試驗(yàn)結(jié)果填補(bǔ)了該難治肥胖亞型靶向治療的循證空白：一種名為Setmelanotide、模擬內(nèi)源性α-黑色素細(xì)胞刺激素（簡(jiǎn)稱(chēng)α-MSH）的MC4R激動(dòng)劑，在為期52周的治療中使患者體重指數(shù)平均下降16.5%，饑餓感也顯著改善，為這一難治性肥胖亞型帶來(lái)了真正的靶向治療希望。

圖1 文獻(xiàn)截圖

一、連GLP-1都效果不一的肥胖，Setmelanotide做到了

獲得性下丘腦肥胖源于下丘腦區(qū)域的腫瘤（最常見(jiàn)的是顱咽管瘤，占本研究的78%）、手術(shù)損傷或放射治療，患者通常在損傷后出現(xiàn)不可控的體重增加。該病的核心病理在于下丘腦MC4R通路的解剖性破壞——這條通路負(fù)責(zé)調(diào)控饑餓感、飽腹感、食物攝入和能量消耗。當(dāng)通路受損時(shí)，內(nèi)源性配體α-MSH的信號(hào)傳遞受阻，患者陷入持續(xù)的嚴(yán)重饑餓和對(duì)食物的異常專(zhuān)注。GLP-1受體激動(dòng)劑雖然在下丘腦弓狀核等區(qū)域有作用靶點(diǎn)，但并不直接糾正驅(qū)動(dòng)獲得性下丘腦肥胖的潛在下丘腦功能障礙。這解釋了該類(lèi)藥物在普通肥胖中效果顯著、在下丘腦肥胖中卻療效不一的臨床觀察。

TRANSCEND試驗(yàn)是一項(xiàng)在加拿大、德國(guó)、日本、荷蘭、英國(guó)和美國(guó)29個(gè)中心開(kāi)展的3期雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，共納入120名4至66歲的獲得性下丘腦肥胖患者，其中81人接受Setmelanotide、39人接受安慰劑，每日一次皮下注射，治療期為52周。入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格：18歲以下患者的體重指數(shù)需超過(guò)同年齡同性別第95百分位，成人則需達(dá)到30以上。研究人群中，78%的患者病因是顱咽管瘤，4至17歲兒童平均年齡約11.7歲，18歲及以上成人平均年齡約42.1歲；成人平均體重指數(shù)為41.2，兒童平均體重指數(shù)Z評(píng)分為3.61，屬于嚴(yán)重肥胖范疇。

52周主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，Setmelanotide組體重指數(shù)（BMI）平均下降16.5%（從基線約35.7降至約29.8），而安慰劑組反而平均上升3.3%，兩組相差19.8個(gè)百分點(diǎn)。在預(yù)設(shè)臨床減重終點(diǎn)方面，83%的Setmelanotide組患者達(dá)到了成人BMI降幅≥5%或兒童BMI z評(píng)分下降≥0.2的目標(biāo)，而安慰劑組僅為21%；單純以BMI降幅≥5%為閾值時(shí)，Setmelanotide組為80%，安慰劑組為10%。探索性分析提示，基線時(shí)已使用GLP-1受體激動(dòng)劑的患者加用Setmelanotide后仍可觀察到減重效果，提示兩種藥物可能通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮作用。

圖2 兩組BMI較基線變化的百分比（52周）

除了體重，饑餓感的改善同樣顯著。在能夠自我評(píng)估饑餓評(píng)分的81名12歲及以上患者中，Setmelanotide組每周平均最大日饑餓評(píng)分下降了2.73分（滿分10分，評(píng)分越高表示饑餓感越強(qiáng)），而安慰劑組僅下降1.45分。患者報(bào)告的生活質(zhì)量也相應(yīng)改善——Setmelanotide組在體重對(duì)生活質(zhì)量影響量表上的總分提高了約32分，安慰劑組僅提高3分。腰圍方面，Setmelanotide組平均減少11.6厘米，而安慰劑組增加了3.9厘米。

二、當(dāng)“替代治療”理念照進(jìn)肥胖領(lǐng)域

研究者指出，Setmelanotide之所以能產(chǎn)生如此一致的療效，恰恰因?yàn)樗裱藘?nèi)分泌學(xué)中最經(jīng)典的邏輯——缺什么補(bǔ)什么。該藥物是內(nèi)源性α-MSH的功能性類(lèi)似物，直接激活下丘腦MC4R，彌補(bǔ)因解剖損傷導(dǎo)致的信號(hào)缺失。這與獲得性下丘腦肥胖患者已經(jīng)接受的終身激素替代治療——如生長(zhǎng)激素、甲狀腺素和氫化可的松替代——在理念上如出一轍。

既往的小樣本2期開(kāi)放標(biāo)簽研究已初步驗(yàn)證了Setmelanotide在這一人群中的減重效果，18名患者在第16周時(shí)體重指數(shù)平均下降15%。此次3期試驗(yàn)用更龐大的樣本量和安慰劑對(duì)照證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)，且獲益在兒童和成人中均一致存在。研究者特別強(qiáng)調(diào)，即使距離腫瘤切除已有數(shù)年甚至數(shù)十年（在法國(guó)真實(shí)世界研究中，成人平均間隔17.2年、兒童平均6.0年），藥物依然有效，進(jìn)一步支持了“信號(hào)缺失持續(xù)存在、替代治療持續(xù)有效”的假說(shuō)。

當(dāng)然，任何有效藥物的安全性都是重要一環(huán)。安全性數(shù)據(jù)顯示，Setmelanotide組所有患者均報(bào)告了至少一次不良事件（安慰劑組為90%），但大多數(shù)為輕中度、靶點(diǎn)相關(guān)的反應(yīng)。最常見(jiàn)的是皮膚色素沉著（56%）、惡心（51%）、嘔吐（40%）和頭痛（38%）。色素沉著是該藥激活黑素皮質(zhì)素1受體的已知效應(yīng)，屬于靶點(diǎn)相關(guān)的良性反應(yīng)，停藥后可逐漸消退。28%的Setmelanotide組受試者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件（安慰劑組該比例為8%），其中僅1例被判定為與治療相關(guān)：該患者因藥物相關(guān)惡心嘔吐無(wú)法正常攝入去氨加壓素，繼發(fā)水代謝異常導(dǎo)致血鈉升高并住院治療。研究者特別警示：對(duì)于同時(shí)存在精氨酸血管加壓素缺乏和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者，食欲下降帶來(lái)的液體和食物攝入減少可能加劇水電解質(zhì)失衡，惡心嘔吐也可能被單純視為藥物副作用而延誤糖皮質(zhì)激素的調(diào)整。因此，在使用Setmelanotide時(shí)，密切監(jiān)測(cè)血鈉和腎上腺功能狀態(tài)應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)操作。

此外，患者用藥依從性較好——Setmelanotide組報(bào)告了約84%的服藥率，安慰劑組為87%。試驗(yàn)完成率方面，Setmelanotide組為89%，安慰劑組為95%，兩組因不良事件停藥的比例相似（約6%對(duì)5%）。研究還同時(shí)觀察到了多個(gè)心血管代謝指標(biāo)的改善，包括收縮壓下降、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯降低、糖化血紅蛋白下降以及肝酶水平改善，提示減重之外可能存在更廣泛的代謝獲益。

三、靶向治療的關(guān)鍵進(jìn)展

本研究為獲得性下丘腦肥胖這一長(zhǎng)期缺乏有效方案的疾病提供了首個(gè)3期循證證據(jù)。該組關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)，為顱咽管瘤術(shù)后繼發(fā)獲得性下丘腦肥胖人群提供全新靶向干預(yù)循證依據(jù)。 52周治療使體重指數(shù)下降16.5%、饑餓評(píng)分降低近3分、超過(guò)80%的患者達(dá)到臨床意義的減重閾值——這些數(shù)據(jù)為該人群提供了全新治療選擇。

當(dāng)然，該藥并非沒(méi)有局限。一年對(duì)于一種需要長(zhǎng)期治療的慢性疾病來(lái)說(shuō)仍顯短暫，研究者已啟動(dòng)長(zhǎng)期延伸試驗(yàn)以評(píng)估更長(zhǎng)時(shí)間的安全性和療效持續(xù)性。此外，試驗(yàn)未能直接評(píng)估能量消耗的變化，而該藥理論上既能抑制食欲又能增加靜息能量消耗，雙重機(jī)制的具體貢獻(xiàn)有待進(jìn)一步探索。需要特別指出的是，本研究?jī)H納入下丘腦腫瘤或放療術(shù)后導(dǎo)致的獲得性肥胖患者，該結(jié)論尚不適用于普通原發(fā)性肥胖人群，臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥。但無(wú)論如何，這一次，靶向下丘腦的“精準(zhǔn)替代”在肥胖治療中展現(xiàn)了明確的價(jià)值——不是對(duì)抗食欲，而是修復(fù)信號(hào)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Miller JL, van Santen HM, Phillips SA, et al. Setmelanotide for Acquired Hypothalamic Obesity. N Engl J Med. 2026;395(2):138-150.

本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界肥胖頻道

責(zé)任編輯：賈賈

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