當靶向藥耐藥了：ALK多線治療的實戰經驗丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：李慧教授、鷹版

快速閱讀指引：（約6200字，閱讀約14分鐘）

·ALK靶向治療的耐藥模式有哪些？

·出現腦轉移該如何評估治療方案？

·新發骨轉移一般有哪些治療策略？

·肝轉移是提示耐藥嗎？如何處理？

·出現胸水、腹水是靶向治療效果不好嗎？

·同一個藥，一線和二線用為什么療效差異很大？

如果按照靶向治療的療效，給肺癌中的常見治療靶點排排坐次，那么ALK融合突變絕對是名列前茅，畢竟“鉆石突變”的稱號可不是隨便叫的。目前在1-3代ALK靶向藥的接力守護下，越來越多的患者實現了持久控制病情和長期生存。但即便如此，ALK靶向治療還遠稱不上完美，畢竟還有治療耐藥這個棘手的難題。如何在一開始就做好藥物的“排兵布陣”？多線治療后還有沒有路可走？困擾患者的，遠不止一兩個問題。

7月13日，南京天印山醫院李慧教授在直播中，就圍繞“當靶向藥耐藥了：ALK多線治療的實戰經驗”，幫助大家把治療后的耐藥問題梳理清楚。

常見問題答疑

問：對于正在服用ALK靶向藥的患者，一次影像變化或腫瘤標志物升高，能不能直接判斷為耐藥？是不是要綜合影像對比、癥狀變化、標志物趨勢等全面評估后再行動？要不要縮短檢查間隔時間？

李慧教授：耐藥分為原發性和繼發性。原發性耐藥是指從開始用藥就無效，通常在三個月內出現進展，可能和ALK不同的融合變異體、合并其他驅動基因或腫瘤微環境異常等有關。繼發性耐藥是指開始用藥有效，之后出現復發或進展，又分為靶內耐藥和靶外耐藥——靶內耐藥是ALK基因的激酶區發生結構改變，導致藥物結合不上；靶外耐藥是腫瘤“另找旁路”逃逸，比如MET、EGFR、KRAS等通路激活，或組織類型發生轉化（如非小細胞肺癌轉為小細胞肺癌）。

評估腫瘤進展需要客觀標準，不能僅憑一次“看著大了一點”就下結論。影像評估要測量目標病灶徑線之和，與既往影像對比，判斷增大或縮小的百分比。如果一次評估不明確，有時需要等待四周再復查確認，這就是臨床研究中的“經確認評估”概念。所以一次的“略增大”不能直接判定為耐藥，還需排除其他干擾因素，比如腫瘤旁合并肺炎、放療后放射性壞死導致淋巴結短暫增大、骨轉移修復期出現的成骨性改變等，這些都不代表真正的進展。

腫瘤標志物的變化只能作為參考，不能單獨用于判斷進展。臨床評估進展非常謹慎，需要綜合前后影像對比、新病灶分布、標志物趨勢和臨床癥狀變化等多方面信息，有時還需動態觀察。因此，一次檢查的輕微變化不必過度緊張，并不一定代表耐藥。

問：ALK靶向治療后出現耐藥或進展的模式有哪些？針對不同模式，處理策略是什么？

李慧教授：腫瘤進展模式通常分為寡進展、全面進展、緩慢進展和快速進展等。

寡進展一般指不超過三個部位出現進展，其余病灶控制良好，僅少數局部出現耐藥克隆生長，分顱外和顱內。對于寡進展，多數指南和共識支持在原有靶向藥基礎上聯合局部治療，如立體定向放療、射波刀、伽馬刀或射頻消融。當前研究顯示，原TKI加局部治療與直接換新TKI療效相當，因此臨床上多傾向于維持原TKI并加局部治療，遵循“有效就用到底”的理念。但如果用的是入腦能力差的一代TKI且發生顱內寡進展，則建議換用入腦更好的新一代藥。

全面進展指腫瘤廣泛爆發性進展，需盡早活檢明確耐藥機制，判斷是否存在耐藥位點、復合突變或靶外激活。根據不同位點選擇相應藥物，因為同一代藥物對不同位點的覆蓋能力不同——例如某些位點阿來替尼效果欠佳而洛拉替尼更好，反之洛拉替尼耐藥后某些突變又可能恢復對一代藥克唑替尼的敏感性。

緩慢進展缺乏明確量化標準，一般指影像上數月內輕微增大、每次復查變化有限且無明顯癥狀。此類情況不急于更換方案，繼續密切觀察，若局部病灶趨近寡進展，可參照寡進展策略處理。

快速進展指用藥后3-6個月內病情明顯惡化、癥狀加重，提示可能存在原發耐藥或高度侵襲性耐藥克隆擴增。此時需全面重新評估，依據耐藥檢測結果調整后續治療，同時加強癥狀控制，改善生活質量。

問：ALK患者腦轉移風險較高，現實中有不少患者是從一代或二代藥開始治療的，出現腦轉移的話，是果斷更換入腦能力更強的三代藥？還是可以先評估放療等局部治療手段，再繼續原有方案？

李慧教授：對于腦轉移的處理，首先看有無癥狀。無癥狀者優先考慮換用入腦能力更強的靶向藥，以推遲放療或手術；有癥狀者，尤其是病灶位于功能區并引起頭痛、癲癇或肢體障礙時，需盡快聯合局部放療，位置合適也可考慮手術。

如果屬于腦部寡進展，可在現有靶向藥基礎上對新增病灶進行立體定向放療或伽馬刀，尤其當病灶直徑超過1cm時，聯合治療對顱內控制更迅速、更有效。若為雙側多發轉移，立體定向放療效果有限，可能需要全腦放療，但需注意其對認知功能的影響，年輕患者尤其要慎重，這類情況下優先選擇入腦效果好的三代TKI更為合理。

總之，需結合癥狀、病灶數量與位置、年齡等因素綜合決策。無癥狀者優先換藥、密切隨訪；占位效應明顯或癥狀嚴重者，應積極局部干預，是否同步換藥則因人而異。

問：ALK陽性患者服用靶向藥期間出現的新的骨轉移，一般有哪些治療策略？患者可以如何緩解疼痛？

李慧教授：對于新發骨轉移，首先要規范使用骨吸收抑制劑這類骨保護劑，規律用藥很重要，不能痛了才用、不痛就不用。

骨轉移的處理同樣要先評估進展模式。如果是局限性骨轉移，可在現有靶向藥基礎上聯合局部放療，既能控制腫瘤，也有很好的止痛效果。如果骨轉移廣泛，甚至已出現脊髓受壓或病理性骨折高風險，需以全身治療為主，同時針對局部病灶可考慮骨水泥等微創治療，以快速控制腫瘤進展、減少骨相關事件。骨水泥是一種藥物，操作微創但技術要求高，注射時需嚴防漏入脊髓腔，主要目的是恢復骨骼穩定性、防止骨折和脊髓壓迫。

關于疼痛管理，除止痛性放療外，疼痛明顯時不必抵觸嗎啡類止痛藥。三階梯止痛原則下規范使用，副作用可控，成癮風險與長期用藥是兩回事。疼痛非常消耗身心，不應硬扛，積極止痛是治療的重要部分。

對于脊柱等承重骨的轉移，若骨折風險高，可能需要外科干預，如微創或內固定手術，目的是預防并發癥。骨轉移本身一般不致命，致命的是其并發癥，如脊髓壓迫導致癱瘓。而肋骨等非承重骨的轉移，引起病理性骨折，處理則相對寬松，一般不需手術，制動后多可自行愈合。關鍵在于根據轉移部位和風險區別對待。

問：ALK治療期間出現肝轉移或肝病灶增多，一般是提示耐藥嗎？是局部進展還是全身進展？處理手段有哪些？

李慧教授：不論是小細胞肺癌還是非小細胞肺癌，一旦出現肝轉移或腦轉移，對預后的影響都很大，生存期明顯縮短。因此，這種情況下盡可能做活檢明確耐藥機制非常關鍵。

肝轉移的處理也要區分是寡轉移還是廣泛轉移。如果病灶局限、屬于寡轉移，可以在現有靶向藥基礎上聯合局部治療，比如立體定向放療、射頻消融或肝動脈介入栓塞。因為肝臟血供豐富，阻斷血供對轉移灶也有不錯的控制效果。

如果是彌漫性的廣泛轉移，局部治療就很難覆蓋所有病灶，但要特別注意特殊位置——比如病灶在肝門部，繼續增大會引起梗阻性黃疸，一旦出現黃疸，后續治療就難以進行。所以即便無法全面處理，對位置不好、風險高的病灶也要優先局部干預，防止肝功能嚴重受損。

總之，廣泛進展時通過活檢明確耐藥機制后，根據耐藥位點調整后續TKI。若是靶外耐藥，可換用其他TKI、聯合化療，或參加新藥臨床研究，都是可行的選擇。

問：還有患者很擔心“水”的問題，比如胸水、腹水。ALK陽性患者出現這些情況是不是就代表現有治療方案已經失效了？

李慧教授：出現腹水時，首先要明確性質。一種是癌性腹水，通常和腹膜轉移或其他腹腔病灶有關，提示腹水里的腫瘤細胞比較活躍，往往意味著腫瘤在進展。另一種是在治療中出現的非癌性腹水，需要排除其他原因，比如乙肝、丙肝等慢性肝病發展到肝硬化失代償期引起的門脈高壓腹水，或是低蛋白血癥、腹腔感染等，這些和腫瘤沒有直接關系。

要區分這些情況，一般需要做腹水穿刺，觀察顏色、化驗細胞數、查找癌細胞，同時看腹水增長的速度。清亮的漏出液，偏向非癌性；混濁、生長快、能找到癌細胞的，基本就是癌性腹水。

對于癌性腹水，單純引流只是治標不治本，腹水會反復生成，營養物質和電解質也會不斷流失，讓人越來越虛弱。所以需要聯合腹腔內用藥，比如化療藥、抗血管生成藥物或免疫藥物，也可配合熱灌注或腹部熱療來加強控制。引流期間還要適當補充白蛋白，防止體質過快下降，為后續抗腫瘤治療保存好身體基礎。

問：腹水和胸水哪個更棘手？有的患者出現胸水，是不是就代表靶向藥效果不好了？

李慧教授：胸水和腹水原理相似，但發生率差別較大——胸水遠多于腹水，因為肺癌本身容易引發癌性胸水和胸膜轉移。腹水意味著病灶已從胸腔越過橫膈到了腹腔，遠處轉移的范圍更廣。

至于哪個更難治，因人而異。有的癌性胸水或腹水對鉑類或抗血管藥物敏感，打一兩次就能控制，自然好處理一些。但從并發癥來看，腹水更棘手——不僅引起腹脹、影響進食，還可能誘發腸梗阻，導致營養不良，情況會更復雜。

另外還要注意，出現胸水或腹水不一定就是腫瘤進展。比如用洛拉替尼的患者，藥物本身可引起外周性水腫，導致漿膜腔積液，胸膜或腹膜都可能出現。如果其他病灶控制良好，抽出的積液（如腹水）也找不到癌細胞，就要考慮可能是藥物副作用，減量或暫停用藥后積液可能自行改善。

所以，出現積液未必代表耐藥或進展，關鍵是判斷它是否與腫瘤相關。如果是，再進一步決定是否需要胸腔或腹腔內局部用藥。

問：有的患者看到報告上寫“腎上腺轉移”、“腎臟病灶”或“腎功能異常”，容易混淆，這幾個概念該怎么理解？后續應該采取什么策略？

李慧教授：首先需要區分清楚：腎上腺和腎實質是兩個不同的器官——腎上腺是長在腎臟上方的小腺體，正常人CT上幾乎看不到，它參與血壓調節、新陳代謝等多種激素功能；腎實質是腎臟本身的組織；腎功能異常則是腎臟代謝功能層面的問題。

腎上腺轉移在肺癌遠處轉移中很常見。占位效應可能引起腰痛、高血壓、電解質紊亂等癥狀。處理原則：如果是孤立的腎上腺轉移，其他部位控制良好，可以考慮手術或消融；如果伴隨全身多處轉移且無癥狀，重點還是調整全身治療，不必單獨處理腎上腺。

腎實質轉移比較少見。影像上可能出現低密度影，一旦發現，部分情況下可以考慮減瘤手術，切除后可能有助于整體病情控制和癥狀改善。但這個策略不適用于所有人，需要綜合判斷。

腎功能異常主要與藥物代謝有關。很多靶向藥都經過腎臟代謝，可能加重原有腎臟負擔。化療、靶向、免疫治療都可能引起腎損傷，處理方式也不同——化療需要水化利尿保腎；腎毒性出現時可能需要停藥或減量；免疫相關性腎炎則可能需要激素。治療期間規律監測肝腎功能非常重要，及早發現、及早干預，因為腎功能一旦受損，恢復非常緩慢，可用的保腎藥物也少，所以預防和早期處理是關鍵。

問：ALK陽性肺癌患者，確診至今12年。第一年化療，后用克唑替尼三年，腦轉移進展后做伽馬刀，換布格替尼，用了約8年。一年半前小腦新發一個病灶，又做了伽馬刀，繼續用布格替尼。最近病灶又增大了，醫生說可以再做一次伽馬刀。請問：這種情況是直接換三代藥好，還是做完伽馬刀后繼續用布格替尼？另外，當時克唑替尼耐藥后直接換布格替尼，沒做基因檢測，現在還有不少吃一代藥的患者，耐藥后是否有必要做基因檢測，還是可以直接換成二代或三代藥？

李慧教授：克唑替尼吃了三年、布格替尼用了八年，確實非常難得。那個年代耐藥后不一定做基因檢測，盲吃有效很多時候是運氣，剛好碰上了相應的二次突變位點，但并非所有人都能這么幸運。

ALK治療過程中，激酶區出現二次突變的概率只有30%多，更多患者的耐藥其實是靶外通路激活。這種情況下，繼續在ALK通路上選藥，不管換哪一種效果都不會好。所以一代耐藥后，還是推薦做基因檢測。如果只是顱內寡進展、取不到組織，抽血也能做，雖然和組織結果有差異，但仍有參考價值。有條件的話，再次活檢明確耐藥位點再選藥會更精準。

回到這位患者目前的情況，腦部新發病灶旁邊又出現進展，需要關注多次伽馬刀治療對正常腦組織的累積損傷。這方面建議由放療科醫生根據前次治療時間、照射范圍等綜合評估。個人傾向于，如果局部治療間隔較久、既往效果一直很好，可以繼續用布格替尼，把局部治療做到位，不一定急著換三代藥。

問：CROWN研究顯示一線洛拉替尼7年PFS率55%，但也有研究顯示二線使用時PFS只有16.7個月。同一個藥，一線和二線表現為什么有天壤之別？患者和家屬該怎么正確理解這個反差？

李慧教授：這個問題確實是很多患者的困惑，也是不少用二代藥的患者遲遲不愿換三代的重要原因——擔心后線效果不好，又怕后續無藥可用。

爭論的核心就是“好藥要不要先用”。CROWN數據顯示，一線用三代藥PFS已超過7年仍未達終點，而如果先用二代藥，多數患者PFS只有2-4年，之后再換三代，加起來的總時間也比不上一線直接用三代的7年。所以不少人主張好藥先用，盡早實現最佳療效，為后線爭取更多機會。

為什么二線用療效差這么多？

一個是緩解深度。CROWN研究顯示，一線治療中腫瘤縮小不足50%的人群，5年PFS只有37%；而縮小超過50%甚至75%以上的，PFS數據尚未達到終點。也就是說，腫瘤縮得越深，療效維持越久。三代藥入腦強、覆蓋廣，一線用能達到更深緩解，同時還能有力預防腦轉移。

另一個是耐藥機制。三代藥是在二代藥弱點的基礎上研發的，覆蓋面更廣。一線直接用相當于撒了一張“天羅地網”，逃出來的耐藥細胞極少；而二線再用時，腫瘤已經歷過前期治療，存活下來的都是“精兵強將”，即便洛拉替尼再強，對付它們也會更吃力。

所以從機制上說，好藥先用是解釋得通的——一上來就廣覆蓋，能逃脫的細胞很少，需要很長時間才會產生新的耐藥。但這僅是個人的理解和看法，每個方案各有道理，患者可以結合自身情況與醫生充分溝通后決定。

問：患者ALK融合V1型，有TP53突變，PD-L1表達70%，ⅢC期，有雙側鎖骨淋巴結轉移，目前單用阿來替尼，療效是部分緩解。請問：這種情況需不需要加化療？ⅢC期加上TP53和PD-L1高表達，預后怎么樣？如果退縮后，需不需要加入局部治療

李慧教授：這個問題涉及聯合治療的重要決策。對于Ⅲ期患者，有一個重要的可能性值得爭取——如果通過治療進一步縮瘤，加上局部治療，是否有機會實現根治性手術。

如果患者比較年輕、體質好，可以考慮更積極的策略。合并TP53突變的患者，單藥初始效果可能不錯，但相對容易較快出現耐藥，后續選擇會比較糾結。目前治療有效的情況下，如果想追求更高療效，個人傾向于嘗試聯合化療，如果能耐受且效果良好、成功降期，后續就有更多可能性，甚至爭取根治也不是沒可能，這相當于是新輔助治療的思路。

問：患者一線用洛拉替尼，血檢報告顯示甘油三酯高達28.11，總膽固醇8.26，膽堿酯酶22000多（正常上限12000），肌酐反而偏低只有50.88。血脂高是洛拉替尼的副作用之一，但膽堿酯酶高和肌酐低可能是什么原因？

李慧教授：血脂高是洛拉替尼很常見的副作用，大家已經很熟悉了。但肌酐低和膽堿酯酶高這兩個指標，需要區別對待。

肌酐偏低反而不需要太擔心——臨床更關注肌酐升高，意味著腎功能受損。肌酐低更多是提示營養攝入可能不夠。因為很多患者吃洛拉替尼后血脂高了，會過度忌口，導致吃得少、營養跟不上，這往往是肌酐偏低的原因。所以重點是看看近期飲食情況，不需要用藥去提高肌酐。

膽堿酯酶偏高也不用太緊張。這個指標主要反映肝臟的代償功能，更在意它偏低——低了說明肝臟合成功能下降，需要警惕；偏高一般沒有太大臨床意義，不必過慮。

總的來說，血脂高要規范管理，但肌酐偏低和膽堿酯酶偏高大概率不需要特殊處理，很可能和飲食控制太嚴、營養不夠有關。關鍵還是規律復查，及時和主治醫生溝通。

結束語

李慧教授最后總結到，耐藥并不可怕，所有治療都可能面臨這個問題，而它也正是臨床研究的重點。現在關于耐藥的治療策略，不同醫生可能有不同的習慣和經驗，甚至有些觀點會和現有觀念產生沖突，但這不是壞事——沖突恰恰為未來闖出了新的路。所以大家一定要明白，即便未來出現耐藥，也一定會有更多的策略來應對。不要失去信心，路是越走越寬的！

李慧 教授

副主任 主任醫師 醫學博士

南京天印山醫院胸部腫瘤內科

中國藥科大學碩士生導師

中國臨床腫瘤學會（CSCO）老年腫瘤防治專委會 委員兼秘書

中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理 專家委員會委員

中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業 委員會委員

江蘇省免疫學會中醫藥免疫學專委會委員

江蘇省社會辦醫腫瘤康復專委會委員

江蘇省老年學會中西醫結合診療專委會委員

南京自然醫學會中西醫整合腫瘤分會委員

《臨床腫瘤學雜志》、《International Open Medical Journal》編委

以主要研究者參與國內外新藥臨床研究80 多項；以第一作者發表核心期刊和SCI 文章十余篇，參編專著 2 項；獲院內和CSCO 基金多項；2022 年作為主要完成人之一獲江蘇省抗癌協會科學技術三等獎

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