兩款大環肽接連獲批：過去主要靠注射的靶點，開始有了口服解法

編者按：美國FDA今日宣布，批準默沙東（MSD）的Lipfendra（enlicitide）上市，配合飲食和運動，用于降低成人高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。在兩項關鍵性3期臨床試驗中，接受Lipfendra治療的患者在第24周時，LDL-C較安慰劑分別降低56%和59%。

值得關注的是，enlicitide并不是傳統小分子，而是一款每日一次口服的大環肽。它通過結合前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9），阻斷PCSK9與低密度脂蛋白受體之間的相互作用，從而幫助清除血液中的LDL-C。今年3月，另一款口服大環肽icotrokinra也獲得美國FDA批準，用于治療符合條件的中重度斑塊狀銀屑病患者。這款藥物通過選擇性阻斷白細胞介素-23（IL-23）受體發揮作用。

兩項進展共同釋放出一個值得關注的信號：口服肽類藥物正在進入過去主要由注射生物制品覆蓋的靶點空間。從PCSK9到IL-23受體，大環肽已經在部分傳統小分子難以觸達的靶點上獲得突破。然而一個具有高結合活性的環狀分子，仍需要跨過多重化學挑戰才能真正成為候選藥物。藥明康德研發化學服務部已建立成熟的大環化學能力體系，擁有超過16年的大環類化合物研發經驗，可為合作伙伴提供從分子設計、合成優化到可放大制備的一體化支持。

從注射到口服，改變的不只是給藥方式

PCSK9是經過臨床充分驗證的降脂靶點。PCSK9與低密度脂蛋白受體結合后，會促進受體降解；抑制兩者相互作用，則可以讓更多受體回到細胞表面，幫助清除血液中的LDL-C。

過去，針對PCSK9與低密度脂蛋白受體之間較大的蛋白相互作用界面，已經獲批的靶向療法主要包括注射型單克隆抗體。相比之下，傳統小分子尺寸較小，通常難以同時覆蓋面積較大、較為平坦的蛋白相互作用界面。

Enlicitide所代表的大環肽則處于傳統小分子與生物大分子之間的獨特化學空間。大環結構能夠形成相對穩定的三維構象，并提供更大的靶點結合表面，有望在保持較高結合親和力和選擇性的同時，保留化學合成、結構優化和口服給藥等方面的潛力。

因此，從注射抗體到每日一次口服片劑，改變的不只是給藥方式。其背后反映的是分子設計和合成化學的進步，這些進展正在幫助研究人員以新的分子架構干預過去被認為難以通過傳統小分子觸達的靶點。

大環結構，為何可能打開新的成藥空間？

線性肽具有豐富的結構多樣性，但往往面臨構象靈活、容易被蛋白酶降解以及膜通透性有限等問題。環化可以限制分子構象的自由度，并可能提高結合能力、選擇性和穩定性。

與此同時，大環分子能夠在相對有限的分子尺寸內呈現多個空間取向明確的作用位點，使其有機會識別傳統小分子難以覆蓋的蛋白相互作用界面。通過引入非天然氨基酸、主鏈修飾和側鏈優化，研究人員還可以進一步調整分子的穩定性、通透性及藥代動力學性質。

不過，環化并不意味著分子天然可口服，也不意味著它天然容易開發。

大環分子的環尺寸、連接位置和立體化學，都會影響最終構象和生物活性。在合成過程中，分子內關環還需要與分子間聚合等副反應競爭；隨著結構復雜度增加，官能團兼容性、異構體控制、純化以及路線放大難度也會顯著上升。

因此，一個在設計或活性篩選中表現出色的大環結構，只有在合成路線可實現、關鍵反應可控制，并能夠穩定制備和放大的前提下，才有機會繼續向候選藥物推進。

圖片來源：123RF

從“可以結合”到“可以合成”，如何跨越大環分子的化學合成挑戰？

在藥物研發不斷向高復雜度化學空間拓展的趨勢下，大環分子因兼具小分子的成藥性與生物大分子的高選擇性，正成為突破難成藥靶點的重要策略。但不同大環結構所適用的關環方式并不相同，如何根據分子特點選擇反應路徑，直接影響合成成功率、產率、純度及后續放大潛力。

藥明康德研發化學服務部（Research Chemistry Services，RCS）已建立成熟的大環化學能力體系，擁有超過16年的大環類化合物研發經驗，可為合作伙伴提供從分子設計、合成優化到可放大制備的一體化支持。迄今團隊已成功合成超過1萬個大環化合物，覆蓋大環內酯、內酰胺、磺酰胺/磺酰亞胺、環醚等多種結構類型，并實現復雜合成路線的穩定放大。

針對大環合成中關環效率低、構象控制復雜及放大難度高等挑戰，藥明康德構建了20余種代表性關環方法的技術工具箱，包括Mitsunobu環化、RCM環化、內酰胺環化、磺酰胺環化、點擊化學、還原胺化、C–H活化及二硫鍵構建等策略，可根據分子特點靈活選擇最優路徑，提升合成成功率與效率。該能力與藥明康德一體化平臺深度協同，使項目在早期即兼顧創新設計與工藝可行性，幫助合作伙伴更高效地將復雜分子轉化為具有開發潛力的候選藥物。

Enlicitide與icotrokinra的獲批并不意味著所有大環肽都能輕易實現口服給藥，但這些進展進一步證明，通過持續的分子設計和化學創新，過去主要依賴生物大分子藥物干預的部分靶點，也有望通過口服藥物實現精準干預。只有跨越從關環合成、路線優化到穩定放大的層層門檻，這些創新大環結構才有機會真正走出實驗室，最終轉化為能夠為患者帶來更多治療選擇的藥物。

參考資料：

[1] Merck’s LIPFENDRA? (enlicitide) is the First and Only Once-Daily Oral PCSK9 Inhibitor Approved by the U.S. FDA to Reduce LDL-C in Adults with Hypercholesterolemia. Retrieved July 16, 2026, from https://www.merck.com/news/mercks-lipfendra-enlicitide-is-the-first-and-only-once-daily-oral-pcsk9-inhibitor-approved-by-the-u-s-fda-to-reduce-ldl-c-in-adults-with-hypercholesterolemia/

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