超17億患者困境加速破局！針對肝臟疾病，多項關鍵研究取得進展

編者按：肝臟疾病已成為全球重大公共衛生挑戰之一，從代謝功能障礙相關脂肪性肝病/肝炎（MASLD/MASH）到病毒性肝炎，全球有超過17億人受到各類慢性肝病困擾，且這一數字仍在持續增長。藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）構建了覆蓋多類型肝臟疾病的一體化體內藥理學研究體系，可為合作伙伴提供從機制研究、候選分子篩選與優化到臨床前評價的全流程支持。從解析MASH致病通路，到阻止肝纖維化進展，再到破解乙肝病毒（HBV）的感染機制，2026年上半年，科學界又迎來了肝臟疾病領域的多項重要研究進展。本文將盤點這些具有轉化潛力的前沿發現。

多項新進展有望阻斷MASH進展

今年5月，世界衛生組織正式將脂肪變性肝病（SLD）列為全球非傳染性疾病負擔中一個日益增長的疾病因素。SLD涵蓋MASLD/MASH、代謝及酒精相關性肝病等多種類型，已成為全球公共衛生不可忽視的一環。世界衛生組織指出，全球SLD患者已達到約17億。

當下，MASLD/MASH是全球最常見的慢性肝病，患病人數隨肥胖和代謝綜合征的流行而持續上升。近期，多項研究篩選出了針對MASLD/MASH的潛力靶點，并提出了診斷與治療的潛在策略。

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今年2月，發表于Nature雜志的研究鑒定出一個驅動MASH的關鍵因子——分泌型GPNMB胞外結構域（G-ECD），以及其功能性受體RYK蛋白。G-ECD與RYK結合，會促進脂肪酸攝取和脂肪從頭合成，驅動肝臟脂肪堆積與炎癥纖維化。

G-ECD不僅有望成為一種新型MASH診斷生物標志物，還帶來了多個潛在的轉化應用方向。基于此，研究團隊開發了靶向G-ECD的多肽疫苗、G-ECD中和抗體，以及肝臟靶向的GalNAc-siRNA這三種干預策略。在臨床前模型中，這些療法均能顯著改善肝臟病理特征。其中，GalNAc-siRNA僅需每月一次給藥，即顯著改善肝脂肪變、炎癥和纖維化。這一發現為MASH的診療開辟了多條極具前景的轉化路徑。

G-ECD的發現揭示了MASH在肝臟內部的驅動因素，而發表于Cell Metabolism的另一項研究，則追溯到了為其持續輸送能量的外部源頭。研究發現，高糖飲食通過腸道菌群代謝重編程，在MASH患者中激活丙酮酸-乙醛通路。產生的乙醛通過腸-肝軸直達肝臟，驅動膠原沉積與纖維化進展。研究團隊從長期飲酒卻無顯著肝纖維化的“酒精耐受”人群中篩選出了有效清除乙醛的細菌L. salivarius。經過工程化改造，其乙醛清除能力提升了20倍以上。在MASH模型中，這種工程菌成功降低了肝臟乙醛蓄積并逆轉了纖維化。這項研究從“腸-肝對話”的角度，為MASH提供了全新的干預思路。

此外，Cell Reports的一項研究找到了MASH的炎癥啟動開關PLAGL2蛋白。這種蛋白會在MASH模型的肝細胞中顯著上調，并使肝細胞對焦亡信號高度敏感。而通過特異性干預PLAGL2的表達，肝細胞的焦亡現象減少，MASH進展顯著延緩。這也為開發靶向PLAGL2的抑制劑提供了理論基礎。

而針對特異性靶向致病基因，Journal of the American Chemical Society的一項研究開發了精準遞送siRNA的納米系統TRIO。該系統能夠在肝臟炎癥微環境中發揮作用，實現肝細胞的特異性攝取以及siRNA胞內遞送。在初步測試中，TRIO與GalNAc偶聯，靶向了脂代謝靶點和纖維化靶點。在MASH小鼠模型中，TRIO顯著改善了小鼠脂肪變性、炎癥與纖維化，為偶聯藥物研發提供了新方式。

逆轉肝纖維化的新視角

MASH若持續進展，可能進一步發展為肝纖維化，甚至進展至肝硬化和肝細胞癌，顯著增加治療難度和疾病負擔。在這一惡性進程中，肝纖維化作為通往晚期肝病的“十字路口”，其核心在于肝星狀細胞異常活化導致細胞外基質過度沉積。因此，逆轉纖維化一直是肝病研究領域的一大重要目標。

今年3月，Cell的一項研究為治療肝纖維化帶來了重要進展。研究通過對人類纖維化肝臟樣本進行全面分析后，挖掘到了一個逆轉纖維化的突破口ROCK2。ROCK2在纖維化樣本的多個細胞類型中上調，且與纖維化程度高度同步。

基于此發現，研究開發出特異性靶向ROCK2的高選擇性抑制劑TDI01。在MASH豬模型中，新型抑制劑不僅恢復肝竇內皮細胞功能，更逆轉了已形成的肝纖維化進展。同時，有6例F2~F4期肝纖維化患者接受了24周低劑量治療，其中5例患者的肝臟硬度在治療期間持續下降，肝臟膠原沉積顯著減少。F3期患者逆轉至F1/F0期，F4期（肝硬化）患者改善至F3期，且未發生嚴重不良事件。這為抗肝纖維化提供了極具潛力的靶向療法方向。

另一項發表于Cell Metabolism的研究則發現，在肝纖維化進程中，肝星狀細胞會產生明顯的代謝重編程。隨著纖維化加重，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）的活性也會逐漸喪失。隨著PCK1的丟失，肝星狀細胞的糖酵解水平異常升高，活性氧以及三羧酸循環中的中間產物不斷累積，導致細胞走向了促纖維化狀態。而靶向PCK1的策略有望助力糾正肝星狀細胞的代謝失衡，為抗纖維化治療提供了代謝干預的新角度。

此外，通過脂質納米顆粒（LNP）遞送治療性的mRNA，是改善肝纖維化的應用方向之一。Journal of the American Chemical Society的一項研究開發了一種名為FOCUS LNP的系統，能夠實現成纖維細胞靶向遞送。搭載Pentraxin-2 mRNA（mPTX-2）的FOCUS LNP能在肝纖維化小鼠模型中驅動局部PTX-2蛋白表達，使膠原沉積減少60%~80%，同時避免了全身給藥帶來的傷口愈合受損等副作用。

HBV的新認知與新靶點

病毒性肝炎是肝臟健康的另一重大威脅。目前，HBV慢性感染仍是肝纖維化與肝癌最重要的感染性病因之一。在代謝與感染雙重疾病負擔下探索新型防治策略，已成為迫切需求。

HBV感染肝細胞時，病毒大包膜蛋白會與特定的細胞表面受體結合，啟動內吞過程。然而，病毒內吞后穿越細胞質，并將遺傳物質送入細胞核的具體路徑仍是未解之謎。揭開這一關鍵步驟不僅能更好地理解HBV感染機制，也可以為HBV治療提供新的干預方向。

今年5月，Cell的一項研究破解了HBV進入肝細胞核的關鍵過程。研究通過系統的功能篩選，發現名為SCARF2的單跨膜蛋白在HBV感染中發揮著關鍵作用。HBV進入細胞后，會被包裹在含有SCARF2的內體囊泡中，并運輸到細胞核門口。SCARF2不僅負責運輸，還能幫助HBV的遺傳物質進入細胞核。當SCARF2在肝細胞中過表達時，HBV的感染效率顯著提高；相反，當SCARF2被破壞時，HBV感染受到明顯抑制。這些發現表明，SCARF2作為HBV入侵的幫手，有望成為新的藥物靶點，為乙肝治療提供了全新思路。

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除了入侵過程，另一項研究還揭示了病毒如何在細胞內“站穩腳跟”。肝細胞內的蛋白復合物Smc5/6能在感染早期抑制HBV的復制。而HBV表達的HBx蛋白能夠通過結合另一種蛋白DDB1，誘導Smc5/6的泛素化降解。基于這一機制，研究者篩選出小分子化合物tranilast。該化合物可競爭性結合至HBx的關鍵口袋，有效阻斷HBx與Smc6的相互作用。這樣一來，Smc5/6得以保留并繼續抑制HBV的轉錄與復制。這一發現也有望為乙肝治療提供新方向。

以上研究折射出科學界致力攻克肝臟疾病的堅定步伐，也為新療法的誕生積蓄更多力量。它們從不同維度拓展著我們對各類肝臟疾病的認知邊界，共同推動著這一領域的持續前行。

一體化平臺助力肝病研究

在肝臟疾病藥物研發領域，疾病機制復雜、代謝特征多樣以及臨床轉化難度高，對臨床前模型的相關性與系統性評估能力提出了更高要求。WuXi Biology構建了覆蓋多類型肝臟疾病的一體化體內藥理學研究體系，可為合作伙伴提供從機制研究、候選分子篩選與優化到臨床前評價的全流程支持。

平臺已建立了多種肝臟疾病動物模型體系，涵蓋急性肝損傷、肥胖相關性肝損傷、代謝功能障礙相關脂肪性肝病（包括代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）、酒精相關性脂肪性肝炎（ASH）、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌（HCC），能夠模擬人類肝病的關鍵病理特征與發病機制，用于系統評估候選藥物療效與作用機制。

此外，結合無創超聲/體脂檢測、組織病理學分析、生物標志物檢測、PK/PD研究及多維終點評估，WuXi Biology可從分子、組織到整體水平解析藥物對肝臟疾病進程的影響，支持靶點驗證、機制確認與劑量策略優化。同時，平臺依托標準化體內研究體系與跨學科整合能力，將藥效數據與轉化科學緊密銜接，提高臨床預測性并降低早期研發風險，助力創新肝病療法更加高效地推進。目前，團隊已成功為全球合作伙伴開展了涵蓋不同分子類型和治療靶點的藥物測試，其中部分項目已進入臨床階段或獲得FDA批準。

未來，藥明康德將繼續依托一體化、端到端CRDMO平臺，助力全球合作伙伴為肝病患者帶來新的治療希望。

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