肝外遞送拿下百億BD！中國爭奪全球話語權(quán)

撰稿 | 王路泰

小核酸藥物的上半場，屬于肝臟。

憑借GalNAc技術(shù)，藥企們成功將siRNA藥物精準(zhǔn)遞送至肝細胞，催生了一系列商業(yè)化的成功。

但人體的絕大多數(shù)致病器官都在肝臟之外——中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、脂肪、腎臟，每一處都是等待攻克的藍海，也構(gòu)成了小核酸藥物下半場的主戰(zhàn)場：肝外遞送。

這里正成為MNC與本土創(chuàng)新藥企重金下注的戰(zhàn)場。

2026年上半年，多起涉及肝外遞送平臺的重磅交易接連落地，資本熱情被徹底點燃。

在喧囂的背后，一場關(guān)于技術(shù)路線與研發(fā)耐心的長期博弈正在上演。

當(dāng)“Fast Follow”成為行業(yè)捷徑，一些本土Biotech選擇了一條更難的路：死磕原創(chuàng)，用“慢”研發(fā)，賭一個未來。

01

資本狂歡與長期隱憂

市場的狂熱有數(shù)據(jù)為證。2026年以來，全球肝外遞送領(lǐng)域的BD交易金額已高達百億元級別。

2026年以來全球涉及肝外遞送平臺的重大交易（資料來源：動脈網(wǎng)整理）

海外的巨頭們早已圍繞三大核心肝外遞送平臺展開卡位：Avidity憑借AOC平臺領(lǐng)跑肌肉賽道，其價值被諾華以120億美元的全現(xiàn)金收購所印證；Alnylam自研的C16平臺，利用脂質(zhì)鏈與細胞膜的相互作用，突破了中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送的難題；Arrowhead的TRiM?平臺則能高效遞送至脂肪、肺部等多個肝外組織。

大額交易、平臺收購接連落地，資本的熱情拉滿。

喧囂背后暗藏隱憂：肝外遞送底層平臺的研發(fā)周期漫長，試錯成本極高，許多Biotech在追逐“產(chǎn)品快速上市”和“融資/BD里程碑”的壓力下，中途更改技術(shù)路線，一步步偏離遞送創(chuàng)新的核心主線。

“很多公司放棄了做源頭創(chuàng)新的耐心，更傾向于去‘復(fù)刻’或‘優(yōu)化’國外已驗證的遞送技術(shù)。”中美瑞康創(chuàng)始人李龍承在動脈網(wǎng)專訪中多次提及。

唯有牢牢攥住自主可控的底層遞送技術(shù)，企業(yè)才能擁有穿越行業(yè)周期的底氣。

02

SCAD?與LiCOTM：死磕守出來的破局

在國產(chǎn)小核酸藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進軍的版圖中，中美瑞康的SCAD?平臺無疑是進度領(lǐng)先的破局者。

但它的誕生，并非源于順風(fēng)順?biāo)奶雇荆莿?chuàng)始人李龍承對“研發(fā)獨立性”近乎執(zhí)拗的堅守。

李龍承是RNA激活（RNAa）領(lǐng)域的開創(chuàng)者，而中美瑞康的基因，正是由這項技術(shù)塑造的。

2014年，還在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）任職的李龍承，目睹了一項具有歷史意義的臨床驗證：一家英國公司基于他授權(quán)專利的RNAa技術(shù)，將首條治療晚期肝癌的小激活RNA（saRNA）管線推入臨床。

僅僅經(jīng)過兩個療程，患者的腫瘤便顯著消退。

那一刻，李龍承看到的不僅是冰冷的臨床數(shù)據(jù)，更是這項技術(shù)改變生命的巨大潛能，便萌生了回國自主轉(zhuǎn)化RNAa技術(shù)的想法。

歸國后，他在北京協(xié)和醫(yī)院擔(dān)任中心實驗室主任，直到南通如東生命健康產(chǎn)業(yè)園向他拋出了橄欖枝。5000萬元天使輪投資，配套免場地租金、專項產(chǎn)業(yè)政策等多重扶持。

園區(qū)給出的全方位禮遇背后，真正押注的，是李龍承手中獨樹一幟的核心技術(shù)，以及他持續(xù)深耕研發(fā)的定力。

2017年，中美瑞康正式啟動。首個管線瞄準(zhǔn)了非肌層浸潤性膀胱癌的saRNA，但團隊很快撞上了一堵無形的墻——膀胱同樣存在滲透屏障。

團隊先后測試了國內(nèi)外共8種遞送系統(tǒng)，均無法滿足需求。

小核酸藥物的遞送，是一場需要連闖三關(guān)的生死戰(zhàn)：

第一關(guān)，體內(nèi)長效滯留。裸雙鏈RNA極其脆弱，極易被核酸酶降解，幾分鐘內(nèi)就會被清除；

第二關(guān)，細胞內(nèi)化入胞。需要依靠各類結(jié)合配體介導(dǎo)細胞結(jié)合與內(nèi)吞，這決定了藥物的組織靶向選擇性；

第三關(guān)，內(nèi)體逃逸。多數(shù)遞送載體能完成前兩步，卻卡在了最后一步——無法從內(nèi)體中釋放核酸，最終只能眼睜睜看著藥物被溶酶體降解。

在李龍承看來，這第三步，才是決定遞送系統(tǒng)優(yōu)劣的最關(guān)鍵指標(biāo)。

鑒于主流LNP體系的載藥量根本達不到膀胱灌注的有效劑量，中美瑞康在2018年便決定不再尋找現(xiàn)成的答案，而是自己造“輪子”。

經(jīng)過無數(shù)次試錯，團隊先后成功開發(fā)出兩個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的遞送平臺：

SCAD?：專為中樞神經(jīng)系統(tǒng)設(shè)計的模塊化平臺，通過寡核苷酸短鏈、連接子和雙鏈RNA的精妙組合，將藥物高效引入細胞；

LiCO?：具有極高組織適配性的平臺，通過系統(tǒng)給藥或局部給藥，實現(xiàn)對肌肉、脂肪、膀胱、眼部等組織的高效遞送。

技術(shù)破局之后，是臨床價值的加速兌現(xiàn)。

基于SCAD?平臺研發(fā)的RAG-17，是一款治療SOD1突變型漸凍癥的創(chuàng)新siRNA藥物。如今，它已進入臨床Ⅱ期。

在2026年4月的美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會年會上，中美瑞康公布了RAG-17的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)：患者腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈（NfL，ALS最關(guān)鍵的神經(jīng)損傷生物標(biāo)志物）蛋白在單次給藥5個月后實現(xiàn)了高達81%的顯著降低。

這組數(shù)據(jù)，驗證了SCAD?平臺高效、持久遞送雙鏈RNA至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的技術(shù)可行性，更意味著，無數(shù)在絕望中等待的漸凍癥患者，終于聽到了破冰的回聲。

目前RAG-17項目的IIT研究結(jié)果已經(jīng)在國際著名學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine發(fā)表。該遞送平臺獲得顯著臨床效果的同時，也獲得國際同行的高度認可。

與此同時，基于LiCO?平臺的管線也在全面開花：2個saRNA創(chuàng)新管線RAG-01(NMIBC)和RAG-18（DMD）已進入臨床，眼科saRNA管線RAG-1C獲得臨床批件。

在2025年的歐洲泌尿外科協(xié)會年會（EAU 2025）上，RAG-01的I期臨床試驗數(shù)據(jù)積極：在卡介苗治療失敗的原位癌患者中，取得了66.7%的完全緩解率，且安全性和耐受性良好。

回顧這段歷程，李龍承在采訪中多次感慨堅守研發(fā)初心的意義。

他坦言，當(dāng)前賽道上存在一種普遍的焦慮：許多Biotech被追逐“產(chǎn)品快速上市”和“融資/BD里程碑”的壓力所裹挾，從而放棄了做源頭創(chuàng)新的耐心。

他們更傾向于去“復(fù)刻”或“優(yōu)化”國外已驗證的遞送技術(shù)，走上“fast follow”的捷徑，而不是去啃最硬的骨頭——那些真正能解決行業(yè)瓶頸的原創(chuàng)性難題。

但在李龍承看來，肝外遞送是一條需要長期深耕的賽道，只有持續(xù)迭代優(yōu)化遞送體系，才能攻克更多傳統(tǒng)手段難以成藥的靶點、拓寬適應(yīng)癥邊界。

“擁有自主可控的遞送平臺，才是小核酸企業(yè)立足行業(yè)、長期競爭的核心壁壘。”

03

PNP：曾被拒之門外的技術(shù)基石

PNP遞送平臺是圣諾醫(yī)藥創(chuàng)立之初的技術(shù)基石，它的誕生，源于一次被體制拒之門外的“意外”。

這項技術(shù)的發(fā)明人James Mixson剛從美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）轉(zhuǎn)任馬里蘭大學(xué)教授時，滿懷熱情地將這項極具潛力的知識產(chǎn)權(quán)推向校方，卻吃了閉門羹。

評審委員會里的資深教授們既缺乏對新技術(shù)的判斷力，也不愿動用學(xué)校經(jīng)費去承擔(dān)風(fēng)險。校方的態(tài)度很直接：看走眼了錢就白花，如果你真覺得它是金礦，就自己掏錢。

Mixson偏偏是個不在乎錢的主。出身銀行世家，家族財富給了他無視冷遇的底氣。他干脆自掏腰包，將這項專利牢牢握在自己手中。

這反倒給了圣諾醫(yī)藥創(chuàng)始人陸陽機會。他順利從Mixson手中獲得了PNP技術(shù)的授權(quán)，這項發(fā)明，成了圣諾起家的根基。

PNP的精妙之處，藏在兩種基礎(chǔ)氨基酸的組合里。

組氨酸在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域早已被廣泛驗證，安全性好，是藥物修飾中的常客；賴氨酸則是強堿性氨基酸，早期曾被直接用于基因治療遞送，卻因安全性隱患而受限。

Mixson憑借臨床背景敏銳捕捉到了這一矛盾，在篩選多種氨基酸后，最終鎖定了組氨酸與賴氨酸的組合——組氨酸充當(dāng)天然的“緩沖劑”，有效中和了賴氨酸過強的堿性，在保留其結(jié)合核酸能力的同時，大幅降低了毒副作用。

這賦予了PNP極強的靈活性。通過調(diào)整兩種氨基酸的比例、改變多肽鏈的長度，科學(xué)家可以像搭積木一樣，針對不同組織和疾病模型定制最優(yōu)載體。這種“可調(diào)諧”的特性，讓PNP成為一個極具潛力的多元化平臺。

具體而言，組氨酸賴氨酸多肽（HKP）能高效自組裝成納米顆粒，封裝并全程保護siRNA。

其核心優(yōu)勢還在于組氨酸的“質(zhì)子海綿”效應(yīng)：在胞內(nèi)酸性環(huán)境下發(fā)生質(zhì)子化，引發(fā)內(nèi)體破裂，顯著提升siRNA的逃逸效率，使其順利釋放至細胞質(zhì)發(fā)揮作用。

得益于多肽固有的生物降解性，這套系統(tǒng)在高安全性的基礎(chǔ)上，也擁有了突破肝臟限制、靶向更多外周組織的潛能。

依托近二十年持續(xù)深耕的技術(shù)迭代，圣諾醫(yī)藥團隊將這套核酸遞送技術(shù)從實驗室理論成果，逐步推進至臨床階段，落地局部給藥、靜脈給藥多條應(yīng)用路徑。

基于PNP肝外遞送平臺，圣諾醫(yī)藥開發(fā)了一系列管線，其中進展最快的是STP705。

針對皮膚鱗癌（isSCC），STP705在Ⅱa期及Ⅱb期臨床試驗中展現(xiàn)了良好的療效與安全性，Ⅱb期數(shù)據(jù)顯示完全組織學(xué)清除率（CHC）最高達88.9%，且無嚴(yán)重不良事件，局部耐受性較好。

目前，該適應(yīng)癥已進入后期臨床階段，圣諾正基于積極數(shù)據(jù)和FDA的指導(dǎo)意見，推進大型Ⅲ期注冊臨床試驗。

同樣依據(jù)PNP技術(shù)平臺開發(fā)的靜脈給藥候選藥物STP707，已在美國完成I期臨床試驗，累計入組超50例晚期腫瘤患者。試驗數(shù)據(jù)顯示該藥物整體安全性優(yōu)異，且能夠穩(wěn)定控制胰腺癌、肝癌患者的疾病進展。

依托日益完備的臨床證據(jù)鏈，PNP平臺確立了其在肝外組織遞送方面的差異化競爭力，也為系統(tǒng)性拓展適應(yīng)癥版圖奠定了堅實的技術(shù)基礎(chǔ)。

04

國產(chǎn)肝外遞送破局獲MNC青睞

如果說中美瑞康的SCAD是一場孤勇的突圍，圣諾醫(yī)藥的PNP是一次意外所獲，那么國產(chǎn)小核酸企業(yè)在肝外遞送領(lǐng)域的探索，則是一場多點開花的集體沖鋒。

RiboPepSTAR?是瑞博生物自主研發(fā)的遞送技術(shù)平臺，通過靶向分子綴合實現(xiàn)對多種肝外器官的靶向遞送。

目前，它已將觸角延伸至腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS、脂肪和肌肉等廣闊的肝外版圖。在多個臨床前疾病模型中，該平臺不僅展現(xiàn)出了優(yōu)于現(xiàn)有療法的顯著療效，更守住了良好的安全性底線。

時安生物的STORK-F平臺則精準(zhǔn)鎖定了脂肪組織。其核心管線SA030靶向ALK7，能在保留瘦體重的同時，有效減少腹部內(nèi)臟脂肪。

2026年5月，時安生物與GSK就SA030達成最高10.05億美元的全球授權(quán)，這款已進入臨床I期的藥物，未來更有望與GLP-1類減重劑實現(xiàn)聯(lián)合給藥。

圣因生物的LEAD?平臺同樣備受矚目。通過新型配體與增效基團的協(xié)同，它實現(xiàn)了小核酸藥物在肝外組織中的高效、特異性遞送。基于這一平臺，圣因生物開發(fā)了一系列管線。

2025年11月，圣因生物與禮來達成合作，雙方將基于圣因生物專有的LEAD?平臺共同推動針對代謝性疾病的RNAi候選藥物的開發(fā)。禮來重金出手的背后，看重的正是這套能打破肝臟局限的肝外遞送平臺。

當(dāng)下來看，國產(chǎn)小核酸企業(yè)正憑借各具特色的肝外遞送平臺，在全球舞臺上贏得MNC的真金白銀與高度認可。

然而，當(dāng)資本的聚光燈打滿舞臺，熱潮之下的研發(fā)取舍，依然值得整個行業(yè)深思。

05

“慢”，或許才能快

海外頭部玩家的AOC、C16、TRiM等肝外遞送平臺，無一不是歷經(jīng)十年持續(xù)投入才走到臨床階段。

當(dāng)前，國產(chǎn)小核酸企業(yè)憑借各具特色的肝外遞送平臺取得突破，差異化技術(shù)優(yōu)勢也已得到MNC的認可。

但資本熱潮下的研發(fā)取舍，仍值得行業(yè)深思。

肝外遞送底層技術(shù)鏈條長、試錯成本高。海外巨頭早已圍繞各類遞送載體搭建起嚴(yán)密的專利壁壘，單純依靠技術(shù)引進，只會長期陷入被動。

對小核酸研發(fā)企業(yè)而言，只有守住自研初心，以長期主義深耕差異化肝外遞送載體，才能構(gòu)筑難以被復(fù)刻的競爭優(yōu)勢。

在這場全球遞送技術(shù)的競賽中，“慢”下來，或許才是最快的出路。

*封面圖片來源：unsplash

秒追醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新

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