5.3億豪擲臨床！終于能從根源阻止?jié)u凍癥肌肉萎縮？

撰稿 | 于淼馨

在所有神經退行性疾病里，漸凍癥（肌萎縮側索硬化，ALS）或許是最接近“絕癥”的一個。

據(jù)全球漸凍癥協(xié)會國際聯(lián)盟統(tǒng)計，該疾病全球患病率約6例/ 10萬人，每年新增確診14萬例，患者確診后平均生存期僅2～5年，最終多因呼吸肌衰竭離世。而在過去近30年里，全球獲批的利魯唑、依達拉奉等主流藥物，本質上都只停留在“事后補救”層面——前者僅能將患者生存期平均延長2～3個月，后者僅小幅延緩功能衰退，始終沒有一款藥物能從根源上阻止神經元軸突的進行性損毀。

這并非藥企投入不足。神經疾病素來被稱為藥物研發(fā)的“死亡谷”：據(jù)IQVIA及塔夫茨大學藥物開發(fā)研究中心數(shù)據(jù)，神經疾病藥物臨床轉化成功率僅約6%。

居高不下的失敗率，仍然在與患者的巨大需求沉默地對峙。從霍金到蔡磊，人們渴盼著一種藥物能夠橫掃谷內的陰霾，帶來更多的希望。

如今，這份曙光真的出現(xiàn)了。

近日，美國神經保護藥企Nura Bio（下稱“Nura”）完成7380萬美元（約合5.3億元人民幣）B輪融資，由The Column Group領投，Euclidean Capital、Samsara BioCapital、賽諾菲風投共同參投。其所籌資金將全部用于推進兩條SARM1抑制劑管線的臨床開發(fā)，試圖從軸突變性的源頭，改寫漸凍癥無藥可治的困局。成立迄今，Nura累計融資超過2億美元。

融資歷程圖

01

直擊ALS源頭：非競爭性前體抑制劑破解SARM1成藥困局

若要厘清神經退行性疾病損傷困境的根源，首先要弄懂一個核心病理機制：沃勒變性。神經細胞依靠細長的軸突傳導神經信號，一旦軸突發(fā)生損傷，機體便會觸發(fā)一套自發(fā)的分解機制，軸突內部骨架迅速崩解破碎，這一自主降解過程便是沃勒變性。

該病變并非僅由外部創(chuàng)傷引發(fā)。在ALS、化療誘導神經損傷、顱腦創(chuàng)傷等多種疾病中，即便神經元本體尚未大批量凋亡，軸突也已啟動不可逆的損毀。等到患者表現(xiàn)出肌無力、肢體麻木等典型臨床癥狀時，大量神經纖維早已發(fā)生永久性破壞，藥物干預的黃金窗口期已然錯失。

長期以來，臨床上始終缺乏可提前阻斷這一自發(fā)性軸突降解通路的有效藥物，相關治療領域存在巨大未被滿足的臨床需求。

靶點層面，SARM1（一種主要存在于神經系統(tǒng)中的蛋白，控制神經纖維凋亡的核心靶點）一度被視作破局關鍵。從基礎動物實驗來看，敲除SARM1基因能顯著抑制沃勒變性，血漿神經絲輕鏈NfL（神經損傷標志物）大幅回落，無論中樞還是外周、眼部神經損傷模型，都能觀察到神經結構與功能保護效果，理論上一款藥物可覆蓋多種適應癥，廣譜價值突出。

但現(xiàn)實卻給予打擊：因SARM1特殊的蛋白結構和藥理特性，其小分子藥物開發(fā)之路可謂遍布荊棘。

首先，SARM1的催化活性位點并非單一結構域形成，而是由多個TIR結構域在蛋白互作界面共同拼接成一個大而淺的催化口袋，傳統(tǒng)類藥小分子難以實現(xiàn)高效、穩(wěn)定的結合；其次，針對中樞神經系統(tǒng)適應癥的開發(fā)，要求分子同時滿足口服給藥、穩(wěn)定穿透血腦屏障的條件。多重成藥痛點疊加，大幅提升了臨床轉化難度。

面對難題，Nura從數(shù)十年基礎研究出發(fā)，尋找不同的解法。Nura的兩位創(chuàng)始人均為奠定SARM1研究根基的學者——俄勒岡健康與科學大學Marc Freeman博士率先證實了SARM1是觸發(fā)沃勒變性的核心分子開關；德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Steve McKnight博士則在SARM1的生化特性與酶學機制研究中奠定了關鍵基礎。

依托長期積累的結構生物學認知，為了解決過往小分子直接結合酶活位點效率低下的問題，Nura于2022年在頂級期刊《Neuron》發(fā)表研究，給出了一套新的抑制劑設計思路——非競爭前體抑制劑（noncompetitive inhibition）：進入神經細胞后，化合物會與SARM1水解產生的ADPR（二磷酸腺苷核糖）發(fā)生堿基交換反應，形成穩(wěn)定的共價加合物；該復合物可精準嵌入多結構域共同構成的活性空腔，以極慢的解離速率長效鎖住酶的催化活性。

SARM1非競爭性ADPR加合抑制劑的作用機制與體內藥效驗證（Bratkowski et al., Neuron, 2022）

晶體結構與多組動物模型數(shù)據(jù)表明，這套ADPR加合作用機制，可將軸突損傷程度控制在SARM1基因敲除小鼠同等水平，已于坐骨神經橫斷、周圍神經病變等多個模型中實現(xiàn)了顯著的神經保護效果，為SARM1靶點的成藥性驗證提供了扎實的機制與體內數(shù)據(jù)支撐。

02

靶向軸突變性上游通路，具備可復制管線平臺屬性

依托團隊研究成果，Nura構建了一套端到端的一體化神經保護藥物發(fā)現(xiàn)平臺。其扎根南舊金山生物醫(yī)藥集群實驗室，并聯(lián)動灣區(qū)頂尖學術機構共享前沿技術資源，打通了從靶點解析、分子篩選、細胞驗證、動物建模到生物標志物評價的全流程。

整套研發(fā)體系由六大功能板塊協(xié)同支撐：平臺配備冷凍電鏡、X 射線晶體學等高端結構生物學設備，能夠高分辨率解析SARM1多聚體活性空腔三維構象，為靶向分子的定向設計提供精準結構依據(jù)；配套成熟的原代神經元篩選體系，可批量、高效測評候選化合物對軸突的保護效力。輔以高內涵成像分析系統(tǒng)，能夠直觀追蹤藥物干預后的軸突完整狀態(tài)，為作用機制闡釋與化合物迭代優(yōu)化提供可視化數(shù)據(jù)支撐。

體內藥效評價層面，平臺搭建了標準化全套神經損傷動物模型，覆蓋肌萎縮側索硬化、化療誘導周圍神經病變、顱腦創(chuàng)傷等多元化病理場景。體外研究維度同步搭建適配高通量基因篩選的細胞實驗體系，搭配自研專屬生物標志物檢測，可實現(xiàn)神經損傷程度量化分析，助力候選藥物臨床潛力的早期預判。

長期來看，Nura的想象力其實在于“通路上游干預”的平臺屬性。

靶向沃勒變性的SARM1抑制劑天然具備跨適應癥的拓展基礎，只要存在軸突變性的病理過程，就存在潛在治療價值；而這種模式下，一旦完成核心靶點驗證，其成長為廣譜神經保護平臺的潛力就會被激發(fā)，后續(xù)管線拓展的研發(fā)效率與成本優(yōu)勢將顯著優(yōu)于傳統(tǒng)單病種管線。

藥物發(fā)現(xiàn)引擎（圖源自Nura官網）

雖然目前均為SARM1抑制劑，但Nura根據(jù)作用機制進行了拆分。其中，開發(fā)更為成熟的一代藥物NB4746為可逆正構抑制劑，具備良好的口服活性與血腦屏障穿透性；迭代升級的二代分子NB9402采用共價不可逆變構抑制機制，擁有更強的靶點抑制效力與更持久的作用效果，旨在覆蓋中樞、外周、眼部等更多類神經系統(tǒng)疾病。

03

數(shù)據(jù)讀出重要，但非全部

但需要正視的是，這條路徑的不確定性依然突出。

首先是靶點的臨床轉化風險：SARM1抑制的神經保護效應已在多種動物模型中得到反復驗證，但ALS等人類神經退行性疾病的病理機制高度復雜，軸突變性僅是疾病進展的核心環(huán)節(jié)之一。單靶點干預能否轉化為患者可感知的功能獲益、生存期延長，仍存在未知數(shù)；同時，SARM1長期抑制的脫靶效應、慢性給藥的安全性邊界，也需要長周期臨床數(shù)據(jù)的逐步驗證。

其次是長線運營的資金與商業(yè)化壓力。據(jù)塔夫茨大學藥物開發(fā)研究中心統(tǒng)計，中樞神經藥物的臨床開發(fā)周期普遍更長，II-Ⅲ期關鍵注冊臨床平均耗時超8年，且后期失敗率高，累計投入規(guī)模顯著高于其他治療領域。Nura雙管線同步推進、多適應癥并行拓展的策略，雖然布局更全面，但也意味著持續(xù)的高強度資金消耗。目前Nura累計融資超2億美元，可支撐早期臨床推進，但后續(xù)若要推進至注冊臨床、搭建商業(yè)化體系，仍需持續(xù)的資本加注，且面臨神經疾病藥物定價、臨床準入等商業(yè)化落地的共性難題。

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