四川
骨髓衰老會損害造血和免疫功能，但這些過程在靈長類動物中是否可調控尚不清楚。
2026年7月16日，來自中國科學院動物研究所劉光慧、曲靜聯合中國科學院北京基因組研究所張維琦在Cell Stem Cell雜志發表題為”Vitamin C attenuates primate bone marrow aging at the molecular and progenitor level“的文章。
該研究在靈長類動物模型中證實，長期補充維生素C 能夠有效延緩并逆轉骨髓在分子和祖細胞水平上的衰老。
在這項跨越40個月的系統性研究中，研究人員以食蟹猴為研究對象，通過單細胞轉錄組測序技術，繪制了靈長類骨髓衰老及VC干預的多維度單細胞圖譜。實驗分為年輕對照組、中年對照組、老年對照組以及每日口服VC的老年干預組。
研究不僅評估了骨髓宏觀的“紅骨髓向黃骨髓轉化”過程，更深入檢測了細胞層面的衰老標志物。結果發現，老年對照組骨髓中核纖層蛋白LAP2和異染色質標志物H3K9me3顯著流失，胞質內DNA泄露及其傳感器cGAS分子增加，同時伴隨著脂質過氧化物4-HNE和聚集體蛋白的累積，而長期VC干預能夠顯著逆轉這些典型的細胞衰老指標，讓老年骨髓細胞的分子微環境重新煥發生機。
在單細胞解析的細胞組分比例層面，研究揭示了靈長類骨髓衰老的一個核心特征：共同淋巴祖細胞（CLP）的嚴重枯竭以及造血分化的“髓系偏好”。隨著年齡增長，無論是扁平骨還是長骨微環境中，CLP以及下游的B細胞、樹突狀細胞祖細胞均大幅減少，而巨噬細胞和自然殺傷T細胞等髓系或炎癥相關細胞則異常增多。令人振奮的是，長期口服VC補充劑能夠直接干預這一分化傾斜，顯著挽救并擴增CLP祖細胞群。
緊接著，研究人員創新性地構建了靈長類單細胞轉錄組衰老鐘，發現長期服用VC的老年猴，其骨髓細胞的轉錄組生物學年齡平均逆轉了4.07歲。這一衰老時鐘的減速效應還在表觀遺傳水平得到了獨立的交叉印證，其中尤以免疫活性關鍵的未成熟B細胞和CLP祖細胞的轉錄本年齡逆轉最為突出。
機制上，在VC的作用下，促炎性、促髓系分化及促衰老的信號通路被顯著抑制，而促進淋巴細胞激活和造血分化的良性通訊網絡則得到重新激活。在這其中，一個由VC調控的全新核心靶標——促顆粒蛋白（GRN）脫穎而出。GRN作為一種多效性生長因子，在老年猴骨髓中表達嚴重下調，而VC能夠特異性地上調GRN及其受體SORT1的表達和通路活性，這提示GRN可能是介導VC骨髓保護效應的“關鍵信使”。
為了進一步驗證這一發現是否具有臨床轉化價值，研究團隊在人類離體原代細胞中進行了一系列驗證實驗。在來自老年人類供體的CD34+造血干祖細胞中，VC處理同樣能夠顯著上調GRN的蛋白水平。
更重要的是，無論是直接給予重組GRN蛋白，還是使用VC，均能顯著提高老年人造血祖細胞的體外克隆形成能力，并能使細胞內的H3K9me3水平上升、4-HNE和活性氧（ROS）水平下降，顯示出驚人的細胞抗衰老效應。
總而言之，該研究闡明了靈長類動物骨髓衰老的分子結構，并指出了可供進一步研究的可調控通路。
參考文獻：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193459092600233X
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