明明都是EGFR突變，為什么醫生建議她“一開始就聯合治療”？

作者：seacat

“醫生，我是EGFR突變，不是說吃靶向藥就可以了嗎？為什么您建議我一開始就聯合化療？”

52歲的張女士剛確診晚期肺腺癌。

基因檢測結果出來時，家里人一度松了口氣——EGFR 19缺失。

她聽病友說過，EGFR突變是“幸運突變”，有專門的靶向藥，效果好、副作用小，很多人能穩定很久。

但醫生沒有直接開靶向單藥。

原來報告上還有一行字——TP53突變。

醫生解釋說：“如果只有EGFR突變，單藥靶向是標準選擇。但你同時合并TP53突變，情況就不完全一樣了。”

張女士和家屬愣住了。

“不是都叫EGFR肺癌嗎？為什么還要分這么細？”

這個問題的答案反映的是當下肺癌靶向治療正在向越來越精準的方向發展。

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EGFR突變并不“單純”

過去很多年，我們對EGFR突變肺癌的認知相對簡單：只要是EGFR敏感突變，一線用第三代EGFR靶向藥。不少患者確實能獲得接近20個月左右[1]的疾病控制和較好的生活質量。

但隨著多基因NGS檢測的普及，醫生們發現一個重要事實：絕大多數EGFR突變患者，并不是“單一突變”；高達92.9%的EGFR突變非小細胞肺癌患者同時合并其他基因改變[2]，其中最常見的，就是TP53突變。

圖片來源：包圖網

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TP53是什么？對EGFR靶向治療有什么影響？

TP53被稱為“基因組的守護者”。如果說EGFR突變像油門卡住，細胞不斷往前沖；那TP53就是剎車系統。當剎車失靈，癌細胞不僅長得快，還更“頑固”。

越來越多真實世界數據提示：針對EGFR合并TP53突變的患者，EGFR靶向藥治療后耐藥發生得更早，有效控制疾病的時長更短[3][4][5]。也就是說，單純靶向藥的抗腫瘤力度還不夠。

那么問題來了，對于這類高風險患者是否應該在一線治療時就采取“加碼”策略呢？

過去，全球范圍內并沒有專門針EGFR突變對合并TP53人群治療策略設計的Ⅲ期臨床研究。在缺乏高質量證據的情況下，醫生更多是根據經驗為這類患者選擇治療方案。

直到中國醫生團隊完成了一項名為ACROSS 2的重要研究，對于EGFR突變TP53患者的治療才有了清晰的答案。

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ACROSS 2研究登頂權威學術期刊

阿美替尼聯合化療降低50%進展或死亡風險

由中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授團隊牽頭的ACROSS 2研究，正式發表在全球頂級腫瘤學期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》。 這本期刊長期位居全球醫學期刊影響因子榜首，審稿極為嚴格。中國僅有個位數的研究能被這本期刊看中。

那么ACROSS 2研究到底解決了什么問題呢？

圖一 ACROSS 2研究登頂 《CA: A Cancer Journal for Clinicians》

該研究專門納入的是：

• EGFR 19缺失或L858R突變
• 同時合并抑癌基因共突變TSGs（以TP53為主，包括RB1、PTEN、BRCA1/2等突變）
• 局部晚期或轉移性非小細胞肺癌
• 而且全部是未接受過任何一線系統治療的初治患者

入組的126例患者被隨機分為兩組：

• 一組接受阿美替尼單藥
• 一組接受阿美替尼聯合卡鉑+培美曲塞

研究的核心問題很直接——對于EGFR合并TP53等抑癌基因突變的初治患者，阿美替尼聯合化療方案是否比單藥靶向治療更強？

答案是肯定的！

研究數據顯示聯合治療組在總體人群和合并TP53突變患者中降低了疾病進展或死亡風險，具體而言：

• 總體人群疾病進展或死亡風險降低42%（HR=0.58）
• 僅合并TP53突變患者疾病進展或死亡風險降低50%（HR=0.50）[6]

在僅合并TP53突變人群中，無進展生存期從15.51個月延長至近20個月（19.78個月）[6]。

這是全球首次在Ⅲ期研究層面證實對EGFR合并抑癌基因共突變患者，先用“靶化”聯合方案能夠帶來更好的腫瘤控制和更長的生存，為這類高疾病進展風險患者提供了更有效的一線治療選擇。

圖片來源：包圖網

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患者最關心的一個問題：聯合化療，會不會太難受？

ACROSS 2研究數據顯示，79.6%的患者完成了至少4周期含鉑化療，超過50%的患者完成了至少9個周期的培美曲塞維持治療[6]，提示多數患者能耐受化療毒副作用。

不良反應主要是靶向藥和化療常見的不良反應，如皮疹、腹瀉、骨髓抑制[6]等，大多可控，臨床護理經驗豐富。

總的來說，“靶化”聯合治療以可接受的不良反應為代價換來明顯的療效提升。

圖片來源：包圖網

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ACROSS 2研究引領一線精準分層

國創原研藥療效國際認可

ACROSS 2研究真正改變的，其實是一種思路。過去我們說EGFR突變一線靶向單藥包打天下。現在我們開始說：EGFR突變先查是否合并TP53等抑癌基因突變，再決定是否聯合化療。精準分層，開始真正進入一線決策。

對于中國患者來說，有一個重大的利好消息。

阿美替尼是我們國家自己研發的首個在國內獲批治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的第三代EGFR靶向藥。

當前阿美替尼已在國內獲批5項適應癥，包括聯合含鉑化療和培美曲塞一線治療晚期NSCLC（也是目前唯一一個被國家批準的中國三代EGFR靶向藥）。

所以，如果您像張女士一樣，發現癌細胞同時有EGFR敏感突變和TP53基因突變，您可以選用中國自己的創新藥。

阿美替尼在英國和歐盟也已獲批用于單藥一線或二線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC，但是還沒申請“靶化”聯合方案上市。 所以，歐洲患者沒有中國患者幸運，尚無法從阿美替尼這樣高質量的“靶化”方案中獲益。

為了掌握“近水樓臺先得月”的機會，給您一個重要的提醒。

如果您或家人是新診斷EGFR突變晚期肺癌，請一定確認：

• 是否做了完整的NGS多基因檢測
• 是否明確TP53、RB1、PTEN、BRCA1/2等TSGs共突變的狀態

因為治療策略，可能從一開始就不同。

參考文獻

[1] Lu S, Dong X,et al.. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171. doi: 10.1200/JCO.21.02641. Epub 2022 May 17. PMID: 35580297; PMCID: PMC9509093.

[2] Blakely CM, Watkins TBK, Wu W, et al. Evolution and clinical impact of co‐occurring genetic alterations in advanced‐stage EGFR‐mutant lung cancers. Nat Genet. 2017;49(12):1693‐1704. doi: 10.1038/ng.3990

[3] Stockhammer P, Grant M, Wurtz A, et al. Co‐occurring alterations in multiple tumor suppressor genes are associated with worse outcomes in patients with EGFR‐mutant lung cancer. J Thorac Oncol. 2024;19(2):240‐251. doi: 10.1016/j.jtho.2023.10.001

[4] Hellyer JA, White MN, Gardner RM, et al. Impact of tumor suppressor gene co‐mutations on differential response to EGFR TKI therapy in EGFR L858R and exon 19 deletion lung cancer. Clin Lung Cancer. 2022;23(3):264‐272. doi: 10.1016/j.cllc.2021.09.004

[5] Skoulidis F, Heymach JV. Co‐occurring genomic alterations in non‐small‐cell lung cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(9):495‐509. doi: 10.1038/s41568-019-0179-8

[6] Chu Q, Guo QS, Song QB,et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026 Mar-Apr;76(2):e70071. doi: 10.3322/caac.70071. PMID: 41818162; PMCID: PMC12981368.

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