減肥藥的“3G時(shí)代”，禮來的王炸來了

點(diǎn)擊藍(lán)字關(guān)注，多點(diǎn)在看防失聯(lián)

個人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位

當(dāng)下最受矚目的在研新藥大概非禮來的retatrutide莫屬。

5月21日，retatrutide在肥胖癥患者中的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)TRIUMPH-1公布結(jié)果。數(shù)據(jù)亮眼，今年申請上市幾乎是板上釘釘。隨之而來的，將是減肥藥邁入“三靶點(diǎn)時(shí)代”。

從1G到3G的靶點(diǎn)競賽

如果從引爆減肥藥熱潮的司美格魯肽算起，這類藥物的核心研發(fā)邏輯是不斷增加同時(shí)作用的靶點(diǎn)數(shù)量。

司美格魯肽模擬人體的短肽激素GLP-1，單一靶點(diǎn)，肥胖癥患者平均減重約15%。

之后上市的替爾泊肽同時(shí)模擬GLP-1與GIP兩種激素，雙靶點(diǎn)，平均減重約20%，顯著優(yōu)于前者。

而retatrutide在此基礎(chǔ)上再加入胰高血糖素（glucagon），三靶點(diǎn)——這就是3G的由來。

對禮來而言，這場競賽意義重大。替爾泊肽已經(jīng)壓過諾和諾德的司美格魯肽，若retatrutide再勝出，禮來將在這個近千億美元的市場上進(jìn)一步拉開身位。諾和諾德面臨的壓力，可想而知。

過往試驗(yàn)：有喜有憂

此前，retatrutide已公布過兩項(xiàng)3期試驗(yàn)結(jié)果，給市場留下了復(fù)雜的印象。

2025年12月，針對肥胖合并骨關(guān)節(jié)炎患者的TRIUMPH-4公布：最高劑量12mg組，68周平均減重28.7%，數(shù)字震撼。但高劑量組退出率高達(dá)18.2%，若將退出者一并納入計(jì)算，12mg組減重降至23.7%。

如果能耐受，減重效果驚人，但這個大前提——能耐受，存疑。

今年3月，針對肥胖合并2型糖尿病患者的試驗(yàn)結(jié)果出爐：12mg組40周平均減重16.8%。考慮到糖尿病患者減重更難，結(jié)果實(shí)屬不俗。更重要的是停藥率大幅改善，12mg組降至5.1%，4mg和9mg組分別為2.2%與4.5%。

然而，對2型糖尿病患者同樣關(guān)鍵的A1C指標(biāo)，三個劑量組分別下降1.7%、2.0%、1.9%，最高劑量并不突出。更何況替爾泊肽在同等療程下曾做到下降1.8%。

這不禁令人疑問：對于那些不只需要減重、還需要全面改善代謝指標(biāo)的患者，高劑量retatrutide能提供多少額外收益？

帶著這個疑問，市場將目光投向TRIUMPH-1。

TRIUMPH-1的答卷

這次，retatrutide的表現(xiàn)相當(dāng)出色：

12mg組80周平均減重28.3%；對于BMI超過35的重度肥胖患者，禮來將試驗(yàn)延長至104周，12mg組彼時(shí)平均減重達(dá)30.3%。這樣的數(shù)字，不僅遠(yuǎn)超司美格魯肽和替爾泊肽，也已和減肥手術(shù)相當(dāng)。

治療80周時(shí)，12mg組中有65.3%的受試者BMI降至30以下，脫離肥胖癥范疇。

只能說，治肥胖，retatrutide是認(rèn)真的。

過去困擾retatrutide的停藥率問題似乎也解決了。4mg、9mg、12mg組停藥率分別為4.1%、6.9%與11.3%。最高劑量組仍高于司美格魯肽、替爾泊肽過去臨床試驗(yàn)里的6-7%，但考慮到顯著的減重優(yōu)勢，市場或許可以接受。更何況9mg組與前代持平，是不錯的折中選項(xiàng)。

禮來管理層格外著重介紹的是4mg組的表現(xiàn)：平均減重19%，與替爾泊肽的最佳表現(xiàn)相當(dāng)，停藥率僅4.1%，比安慰劑組的4.9%還低。

“揭盲效應(yīng)”值得警惕

低劑量比安慰劑更好耐受？這個結(jié)論聽起來很美，但恐怕并不成立。

與之前的試驗(yàn)相比，真正異常的不是低劑量retatrutide退出率低，而是安慰劑組退出率過高。

替爾泊肽的肥胖癥3期試驗(yàn)中，安慰劑組退出率為2.6%；司美格魯肽的肥胖癥3期為3.1%。而這次retatrutide試驗(yàn)，安慰劑組退出率卻升至4.9%。

這無法用藥物副作用解釋：retatrutide低劑量組的惡心、腹瀉等常見不良反應(yīng)發(fā)生率，仍是安慰劑組的兩倍左右。

更合理的解釋是如今市面上的減肥藥越來越多，受試者對“是否在用真藥”越來越敏感。一旦察覺自己沒有明顯減重，便猜到自己在安慰劑組，直接退出，這正是“揭盲效應(yīng)”。

隨著減肥藥市場持續(xù)擴(kuò)張，這種現(xiàn)象將越來越普遍。單純依賴停藥率評估藥物耐受性，已經(jīng)開始失真。

3G革命將幫助誰？

如果橫向比較低劑量數(shù)據(jù)，低劑量替爾泊肽（5mg）在肥胖癥3期臨床試驗(yàn)中的退出率是4.3%，與retatrutide低劑量組這次的退出率非常類似。

因此，類似之前的替爾泊肽，retatrutide相對前代減肥藥，真正改變的并非耐受性，而是對于那些能耐受的人，減重的效果：

5mg替爾泊肽在3期臨床試驗(yàn)中平均減重15%，4mg的retatrutide是19%。

但綜合A1C數(shù)據(jù)和耐受性表現(xiàn)來看，retatrutide對前代藥物的改進(jìn)，似乎也只有減重幅度，而非整體代謝獲益或耐受性。換言之，它對于那些能耐受這類藥物、同時(shí)又需要或希望更大減重減重的患者，提供了更強(qiáng)的工具。

關(guān)鍵問題是：這樣的患者，究竟有多少？

若“需要減重30%而非15%”的患者群體足夠龐大，retatrutide將打開一個真正意義上的增量市場；若大多數(shù)患者對15-20%的減重已經(jīng)滿足，那么它的作用更多是在現(xiàn)有市場內(nèi)部完成一次替代。

這個問題的答案，也將在很大程度上決定這場減肥藥3G革命的商業(yè)天花板。

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參考資料

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-triple-agonist-retatrutide-delivered-powerful-weight-loss

https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-triple-agonist-retatrutide-delivered-weight-loss-of-up-to-an-average-of-71-2-lbs-along-with-substantial-relief-from-osteoarthritis-pain-in-first-successful-phase-3-trial-302638804.html

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-triple-agonist-retatrutide-demonstrated-significant

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038

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