Cardiovasc Res：最新研究發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)心臟衰老的“開關(guān)”

心臟在衰老過程中，往往伴隨著心肌纖維化、慢性炎癥以及微血管稀疏，這些因素共同導(dǎo)致了老年性心力衰竭的發(fā)生。如何從細(xì)胞分子層面逆轉(zhuǎn)這一退行性病變，一直是心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)。

2026年5月29日，來自德國海德堡大學(xué)的研究團(tuán)隊在Cardiovascular Research雜志上發(fā)表了題為 “Deletion of endothelial SOX9 reverses aging-induced cardiac dysfunction” 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子 SOX9 是驅(qū)動心臟衰老的關(guān)鍵開關(guān)。無論是在小鼠還是人類心臟中，內(nèi)皮 SOX9 都會隨年齡增長而顯著上調(diào)，而特異性敲除內(nèi)皮 SOX9，不僅能預(yù)防心臟衰老，還能使已經(jīng)衰老的心臟功能得到逆轉(zhuǎn)。

研究人員首先對比了 3 個月大（年輕）和 24 個月大（衰老）的小鼠心臟，發(fā)現(xiàn)衰老小鼠心臟中的 SOX9 表達(dá)顯著升高。為了驗證這一發(fā)現(xiàn)在人體中是否同樣存在，研究人員又分析了 4 個包含健康人類心臟單核轉(zhuǎn)錄組的公開數(shù)據(jù)庫（涵蓋 5 名 4-21 歲的年輕供體與 8 名 40-75 歲的老年供體）。結(jié)果顯示，在人類衰老心臟中，血管內(nèi)皮細(xì)胞集群中 SOX9 同樣顯著表達(dá)。

為了揭示內(nèi)皮 SOX9 表達(dá)上升的病理生理學(xué)意義，研究人員隨后構(gòu)建了兩種內(nèi)皮特異性敲除 Sox9 的小鼠模型。第一種是在小鼠 6 周大時便敲除內(nèi)皮 Sox9，超聲心動圖和導(dǎo)管檢測顯示，對照組小鼠在 12 至 24 個月大時出現(xiàn)明顯的心舒張功能不全，而敲除組小鼠的心臟功能在衰老過程中得到了保護(hù)。第二種是在小鼠已經(jīng)步入老年（18 個月大）且心臟已經(jīng)出現(xiàn)病變時，再注射藥物誘導(dǎo)敲除內(nèi)皮 Sox9。令人振奮的是，這種“亡羊補(bǔ)牢”的挽救方法，仍舊可以成功逆轉(zhuǎn)老年小鼠的心臟舒張功能障礙，并顯著減少心肌中沉積的間質(zhì)膠原纖維。

研究人員緊接著對小鼠心臟的非心肌細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測序及細(xì)胞通訊分析，發(fā)現(xiàn)了三大作用機(jī)制：

機(jī)制一：在衰老對照組小鼠中，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的信號會誘導(dǎo)穩(wěn)態(tài)的成纖維細(xì)胞（FB3）轉(zhuǎn)化為一種處于后期的有害分泌型成纖維細(xì)胞（FB1）。這種 FB1 細(xì)胞會大量釋放促炎和促纖維化因子。內(nèi)皮 Sox9 敲除后，內(nèi)皮細(xì)胞改而釋放 Agrn、Lamb2 等信號，成功將成纖維細(xì)胞維持在健康的 FB3 狀態(tài)。

機(jī)制二：單細(xì)胞分析顯示，內(nèi)皮Sox9的缺失改變了內(nèi)皮與免疫細(xì)胞的通訊，從而在心臟中富集了一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)性 B 細(xì)胞。這類調(diào)節(jié)性 B 細(xì)胞能夠誘導(dǎo)促炎性的中性粒細(xì)胞（NTs）發(fā)生細(xì)胞凋亡。流式細(xì)胞術(shù)與 TUNEL 染色證實，Sox9 敲除組小鼠心臟中，浸潤的有害中性粒細(xì)胞顯著減少且凋亡比例增加，降低了衰老心臟的慢性炎癥。

機(jī)制三：研究人員發(fā)現(xiàn)，在體外長期傳代的衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞中，SOX9 和細(xì)胞衰老標(biāo)志物 CDK4I 均顯著上調(diào)，且細(xì)胞遷移能力受損。通過腺病毒讓年輕內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá) SOX9，可以直接誘導(dǎo)其產(chǎn)生 CDK4I 并抑制其遷移，證明 SOX9 自身就足以直接驅(qū)動內(nèi)皮細(xì)胞衰老。

更有趣的是，雖然 Sox9 僅僅在內(nèi)皮細(xì)胞中被敲除，但可以讓老年小鼠的心肌細(xì)胞基因表達(dá)譜維持在年輕水平。測序富集分析顯示，對照組老年的心肌細(xì)胞充斥著蛋白質(zhì)降解、氧化應(yīng)激和凋亡相關(guān)基因，而 Sox9 敲除組的心肌細(xì)胞則富集了蛋白質(zhì)合成與折疊、線粒體呼吸以及抑制凋亡等保障細(xì)胞活力的正向通路。

總的來說，這項工作深入揭示了內(nèi)皮細(xì)胞在器官衰老中的主動核心角色。內(nèi)皮 SOX9 的激活不僅會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞自身的衰老，還會通過旁分泌形式驅(qū)動成纖維細(xì)胞惡化、微血管稀疏、誘發(fā)心肌無菌性炎癥并惡化心肌細(xì)胞的能量代謝。

參考文獻(xiàn)：

https://academic.oup.com/cardiovascres/advancearticle/doi/10.1093/cvr/cvag120/8698212