柳葉刀綜述：慢性腎臟病的藥物治療進展和并發癥管理

慢性腎臟病（CKD）是一種多系統復雜性病變，罕有單獨發生，常與心血管病、糖尿病、肥胖、感染及腫瘤等共有炎癥、代謝及纖維化通路。2026年6月3日，《Lancet》在線發表了一篇綜述，評估了CKD的新型治療藥物、治療挑戰，以及合并有自身免疫病、腫瘤等高危人群的綜合管理。

原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)00653-7/abstract

新型治療藥物

在CKD患者中，腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑長期以來一直是延緩疾病進展的核心策略。在所有支持鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）及胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑用于CKD的里程碑試驗中，均強制要求受試者接受穩定且優化的RAS抑制劑治療。

SGLT2抑制劑是迄今接受試驗最為廣泛的療法，伴或不伴糖尿病的CKD人群均有腎臟、心血管和死亡獲益，包括一系列腎小球疾病，以及2型糖尿病、射血分數降低或保留的心衰。目前，SGLT2抑制劑用于兒童（NCT07107945）及晚期CKD（包括腎臟替代治療患者，NCT05374291）的研究正在進行中。

在CKD中，第三代非甾體MRA和GLP-1受體激動劑的證據目前僅限于合并2型糖尿病的患者。在合并2型糖尿病的CKD中，糖尿病腎病管理的"四大支柱"現包括RAS抑制劑、SGLT2抑制劑、非甾體MRA和GLP-1受體激動劑。

3期試驗中，蛋白尿性CKD合并2型糖尿病及射血分數降低或保留的心衰患者，使用第三代非甾體MRA可減少蛋白尿、減緩CKD進展并降低心血管疾病風險，特別是心衰。針對兒童CKD和非2型糖尿病CKD患者中使用非甾體MRA的試驗正在進行中。

目前尚無針對兒童CKD、未合并肥胖/超重和2型糖尿病的CKD人群的腸促胰島素類似物試驗計劃。但FLOW試驗亞組分析提示，司美格魯肽的CKD和心血管結局獲益存在于不同BMI的人群中。

對于合并/不合并2型糖尿病、合并超重/肥胖的CKD患者，雙重或三重腸促胰島素類似物的試驗正在進行。常規診療中的研究表明，雙重腸促胰島素激動劑可能比單一GLP-1受體激動劑帶來額外的腎臟保護（包括減少急性腎損傷和腎衰竭），但其是否增加不良事件風險尚待證實。

另有藥物在預防或治療CKD或其并發癥方面表現出治療前景。CKD領域的內皮素受體拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑和抗IL-6配體單克隆抗體的3期試驗正在進行中。在早期開發階段展現出前景的療法包括可溶性鳥苷酸環化酶小分子激活劑和補體抑制劑。此外，還有針對載脂蛋白-1通道的小分子抑制劑、靶向載脂蛋白-1基因表達的疾病修飾治療、疫苗產品等治療。

聯合治療與治療層級

對于改善CKD結局，目前尚無新型治療藥物的頭對頭比較。但一項針對2型糖尿病或CKD人群，納入27項試驗（50237名參與者）的網絡Meta分析表明，與非甾體MRA和GLP-1受體激動劑相比，SGLT2抑制劑提供了更強的腎臟和心血管保護作用。中國香港真實世界數據也提示，在減少不良腎臟事件方面，SGLT2抑制劑優于GLP-1受體激動劑。但一項英國的數據顯示，2型糖尿病應結合關鍵的患者特征，個體化選擇最佳降糖藥物，選擇最優治療時，在減少CKD進展和心血管疾病方面效果更好。

聯合治療可能比單藥策略更有效。一項GLP-1受體激動劑試驗的Meta分析中，接受SGLT2抑制劑治療的患者使用GLP-1受體激動劑具有額外獲益。一項SGLT2抑制劑試驗的Meta分析中，接受GLP-1受體激動劑治療的患者在CKD進展和心血管疾病方面存在額外獲益。

在2期CONFIDENCE試驗中，非奈利酮聯合恩格列凈治療在改善蛋白尿方面優于任一單藥治療。

假設SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑和非甾體MRA的作用相互獨立且至少部分可疊加，對伴有蛋白尿的2型糖尿病患者進行建模，評估其CKD和心血管疾病預期獲益。結果顯示，相較于單藥或雙藥治療，三聯治療為CKD和無心血管事件生存期帶來顯著獲益。

聯合治療相關3期試驗正在進行中，包括醛固酮合成酶抑制劑（伴蛋白尿CKD：NCT06531824；伴高血壓CKD：NCT06268873）、內皮素受體拮抗劑（伴蛋白尿CKD：NCT06087835），以及一項國際多中心3期適應性平臺試驗（NCT06058585）。

固定劑量復方制劑（單片復方制劑）或可簡化新型治療在高危、脆弱或邊緣化人群中的應用。有研究顯示，在心血管疾病預防中（包括CKD亞組），與使用單藥成分相比，使用單片復方制劑可帶來更好的結局；但一項納入13項試驗的系統綜述與Meta分析的早期結果表明，其在一系列心血管疾病中的獲益甚微，反而存在更高的不良事件發生率。在2型糖尿病中，固定劑量復方制劑的聯合治療與疾病結局改善相關，但其中約半數關聯源于更好的治療依從性。尚無試驗驗證單片復方制劑對CKD進展或腎衰竭的改善作用，考慮到其在提升治療依從性及廣泛推廣方面的潛力，值得開展專門研究。

CKD伴有合并癥的綜合管理

自身免疫及多系統腎小球疾病

全球范圍內，自身免疫及多系統腎小球疾病約占終末期CKD病因的20%-25%。IgA腎病、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎、狼瘡性腎炎等腎小球疾病的共通治療策略是：不再單純依賴高劑量糖皮質激素進行系統免疫抑制，轉為盡量減少系統性激素的使用，并優先選用疾病修飾治療。

TESTING試驗中，與安慰劑相比，IgA腎病使用系統性高劑量糖皮質激素顯示出更高的嚴重不良事件率，主要事件是感染。

PEXIVAS試驗中，ANCA相關血管炎使用低劑量激素遞減在死亡或腎衰竭結局方面并不劣效于標準劑量激素遞減，但嚴重感染更少。現代ANCA相關血管炎管理避免使用高劑量糖皮質激素，在誘導疾病緩解、預防復發、恢復腎功能方面更有效且更安全，尤其是感染發生更少。

尚無大型試驗比較狼瘡性腎炎高vs低劑量激素方案，但已發表試驗匯總分析提示低劑量組腎臟改善相似且安全性更好，尤其感染相關事件更少。

激素最小化代表腎小球疾病管理及CKD不良結局預防的重大進展。建議依據現行指南的推薦，在腎小球病治療時提供心血管風險降低治療，尤其是使用系統性糖皮質激素治療時。

腫瘤

癌癥患者常合并CKD、心血管疾病和肥胖，共有的風險因素和疾病病理生理，以及癌癥治療的脫靶效應，導致這些疾病相互影響，加劇進展。癌癥診斷約5年后，心血管疾病可能超越癌癥成為首要死因，這一規律或因癌種而異，但會隨著年齡增長愈加明顯。

血管內皮生長因子（VEGF）系統通路抑制劑

VEGF系統通路抑制劑廣泛用于實體瘤治療；但會導致蛋白尿（20%-63%）、CKD進展、高血壓（高達80%）和心衰（3%-18%）。推薦治療期間監測蛋白尿和血壓，但該監測主要是為了指導后續抗癌決策，而非出于對降低CKD和心血管疾病風險的考量。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑顯著改善多癌種生存；但約1%-5%發生免疫檢查點抑制劑相關急性腎損傷，通常表現為遲發急性腎小管間質腎炎，偶伴腎小球病。

中斷免疫檢查點抑制劑、皮質激素后，大多數患者可以部分/完全恢復腎功能，但觀察數據表明，約13%接受免疫檢查點抑制劑治療的患者1年內、約20%患者5年內會發展為CKD；皮質激素可能增加心血管疾病/代謝因素風險，及不良CKD/心血管疾病結局風險。

癌癥患者中使用CKD新型治療

盡管缺少隨機且穩健的安全性數據，但觀察性證據提示，癌癥患者在CKD及心血管結局方面的獲益與一般人群相似。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD試驗的亞組分析提示，非奈利酮可有效降低癌癥史患者的蛋白尿，且基線有無癌癥史亞組間的不良事件發生率相似。

癌癥治療過程中，應警惕CKD的發生發展，需認識到在進行性肌肉減少癥背景下，基于肌酐的eGFR檢測存在局限性。應在合適的時機引入CKD新型治療，以預防癌癥幸存者中不良結局負擔的上升。

在癌癥患者中，尤其是接受靶向系統性抗癌治療的患者，需進一步研究CKD新型治療在未患某種疾病人群中預防急性腎損傷、CKD或心臟代謝風險因素的作用；在已患某種疾病患者中引入CKD新型治療的最佳時機；以及該背景下的安全性數據。

心血管腎臟代謝（CKM）綜合征

有研究通過2023 AHA CKM綜合征框架，簡化了心血管疾病、代謝病（肥胖及2型糖尿病）和CKD的治療路徑。其核心假說為：CKM綜合征主要源于脂肪組織過剩和/或功能失調，進而引發炎癥、氧化應激、胰島素抵抗及血管功能障礙，引起代謝危險因素升高、CKD進展及心血管疾病。

生活方式干預仍是維護腎臟健康及預防CKD的基礎，但未充分解決CKM發病率上升問題。新型治療具有CKM疾病譜上的一系列適應證，改善相關結局。

CKM的疾病理念引發了關于診斷特異性被稀釋的擔憂，其判定標準即使在表型特征明確的研究隊列中也難以完全落地，但CKM框架仍具備推動CKD患者診療進步的潛力。特別是在疾病早期階段，CKM框架有望提升“CKD是一種重要且可治療的慢性病”的認知水平，并簡化有關篩查、早期發現、風險分層以及治療的指導建議。目前，美國、歐洲及國際上的眾多學術組織正在聯合制定指南，預計2026-2028年發布，旨在幫助臨床醫生在面對治療手段相似且療效確切的疾病時，盡量減少應對復雜跨病種臨床指南所帶來的挑戰。

參考文獻：Lancet.2026;407:S0140-6736(26)00653-7. doi:10.1016/S0140-6736(26)00653-7