不能手術的肺癌患者現在也有機會手術了，甚至腫瘤細胞完全清除！

作者：seacat

先前的ALNEO研究顯示阿來替尼新輔助治療（術前治療）ALK陽性III期非小細胞肺癌的病理完全(pCR)率達到12%，提示ALK陽性可能與EGFR突變不同，對新輔助靶向藥治療有更明顯的病理緩解。

那么更強的第三代ALK-TKI洛拉替尼用于新輔助治療表現是否更好呢？ASCO 2026大會口頭報告了廣東省人民醫院/廣東省肺癌研究所開展的LORIN研究，該研究探索洛拉替尼新輔助治療后，序貫局部治療及后續鞏固治療模式的臨床可行性。

研究結果顯示洛拉替尼新輔助治療的pCR率高達47%，更重要的是洛拉替尼讓高達75%的初始不可切除患者在治療后成功實現了轉化手術。此外研究還探索了新輔助治療后殘留腫瘤細胞的耐藥模式，為針對性的后續治療提供了啟示。

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不是簡單的術前治療，而完整的全程管理

LORIN研究納入的不是分期較早易于手術的患者，而是納入分期較晚的III期患者共43例，其中初始臨床N3（意味著淋巴結廣泛轉移）患者占55.8%，IIIB（腫瘤較大）患者占比51.2%，PD-L1高表達患者占比1/3，初始不可切除的患者24例。

入組患者接受12周的洛拉替尼新輔助治療，劑量100mg，每天口服一次。之后由多學科評估能否手術，不能手術的患者接受放化療。根治性治療（手術或放化療）后再接受2年洛拉替尼輔助/鞏固治療。若患者復發將再次活檢。新輔助治療前后，根治性治療以及輔助/鞏固治療期間都進行ctDNA檢測。

圖一 LORIN研究設計

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洛拉替尼新輔助治療：高轉化手術率

43例患者進行洛拉替尼新輔助治療后有32例接受了手術，具體而言，在初始可切除的19例患者中14例接受了手術（74%），5例未手術患者中4例是因患者不愿意手術。而在初始不可切除的24例患者中18例接受了手術（75%），未接受手術的6例（25%）患者的2例接受了放療，其余繼續接受洛拉替尼治療。在6例未手術的初始不可切除患者中，有3例實際上是技術上已達到可切除狀態，但基于患者個人意愿不選擇手術而選擇繼續TKI治療。

高轉化手術率得益于洛拉替尼的強縮瘤效果，影像學評估顯示，洛拉替尼新輔助治療后所有患者的腫瘤都有縮小，客觀緩解率達到84%，即84%的患者腫瘤縮小至少30%。不論ALK融合類型，還是PD-L1表達高低，以及是否有TP53\MYC共突變均有部分緩解病例。

圖二 洛拉替尼新輔助治療后腫瘤變化瀑布圖

LORIN研究中32例完成手術的患者R0切除率達到97%，淋巴結病理降期率達到90%。對于III期非小細胞肺癌來說，縱隔或區域淋巴結受累是影響手術難度和后續復發風險的重要因素。較高的淋巴結病理降期率提示，新輔助洛拉替尼可能使原本復雜的淋巴結病灶得到較充分控制，從而提高局部根治治療的質量。此外84%的患者接受的是胸腔鏡微創手術。

圖三 手術結果

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洛拉替尼新輔助治療誘導高病理緩解率

在接受手術切除32例患者中，pCR率達到了46.9%，主要病理緩解（MPR）率達到81.3%，如果以ITT(意向治療人群)人群即43例患者計算，pCR率為34.9%，MPR率為60.5%，研究達到主要終點。pCR是指手術切除的腫瘤殘留活腫瘤細胞為0，一般預示復發風險低；MPR則指手術切除的腫瘤殘留活腫瘤細胞≤10%，也是新輔助治療較為有效的標志。

值得注意的是，無論是基線評估為可切除還是初始不可切除的患者，其病理緩解表現都非常相近（pCR/MPR分別為50%/86%和44%/78%）。此外MPR患者的中位PD-L1表達為25%，顯著高于非MPR患者的1%。

圖四 病理緩解結果

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安全性與以往研究相似，不影響手術

安全性方面，新輔助階段的安全性特征與既往洛拉替尼一線治療的CROWN研究基本一致，未觀察到新的不良反應，也未影響后續手術實施。新輔助階段常見治療相關不良事件主要包括血脂異常、水腫、體重增加和周圍神經病變等，所有4級不良反應均為血脂異常，整體可管理。

新輔助治療階段因不良反應停藥有1例（2%），為3級間質性肺病。輔助/鞏固治療階段因不良反應更換TKI的患者有4例（12%），所有患者都更換為阿來替尼。

總的來說洛拉替尼短期新輔助治療（12周），多數患者可以耐受，后續輔助/鞏固治療階段停藥率達到12%，可能與樣本量較少有關，而在CROWN研究中洛拉替尼的停藥率為5%，且全部集中在治療的前26個月。

圖五 新輔助和輔助治療安全性匯總，不良反應與洛拉替尼一線治療CROWN研究對比

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病理緩解不代表萬事大吉，后續治療要關注

目前LORIN研究的中位隨訪時間僅約13個月，總生存期（OS）數據尚未成熟，1年無事件（指復發進展或死亡事件）生存（EFS）率為97.1%。研究中僅觀察到3例局部復發，且均為初始不可切除且術后未接受洛拉替尼輔助治療的患者。這個提示，術后輔助治療對于高腫瘤負荷人群可能至關重要，即使經過新輔助治療和局部治療后，仍可能需要進一步關注后續的輔助/鞏固治療策略。

說到術后輔助/鞏固治療策略，LORIN研究通過對治療前后配對腫瘤樣本分析，觀察到洛拉替尼治療后殘留腫瘤細胞存在不同的耐受模式，這或能對后續的輔助/鞏固治療策略提供啟示。

具體來說，不論是否MPR，新輔助治療前后的腫瘤樣本都廣泛表達TROP2，提示與靶向TROP2的 ADC聯合新輔助策略的可能性。

對于MPR患者，殘留的耐藥腫瘤細胞主要是 FOLR1高表達和MMP-14高表達，其中FOLR1高表達，代表培美曲塞敏感，后續輔助化療可能有獲益，而MMP-14則是化療耐藥和侵襲轉移的標志，這需要針對性療法。

對于非MPR患者，殘留的耐藥腫瘤細胞主要是LAPTM4B高表達，這會增強腫瘤細胞外排藥物的能力，也代表化療耐藥，需要新的針對性療法。

此外部分患者殘留的耐藥腫瘤細胞MET高表達，提示聯合MET-TKI的可能性。

圖六 治療前后腫瘤均有廣泛TROP2表達

圖七 洛拉替尼新輔助治療后殘留耐藥腫瘤細胞模式

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尚未改變臨床實踐，但值得了解討論

LORIN研究顯示新輔助洛拉替尼有高達47%的pCR率，而且有相當一部分初始不可切除患者達到pCR，而pCR意味著長期復發進展風險很低，這與CROWN研究中洛拉替尼組超過一半患者7年無進展相互呼應，是不是暗示部分接受洛拉替尼一線治療的晚期患者其實已經pCR了？當然LORIN是個小樣本的非對照研究，無法改變目前的臨床實踐，但數據十分亮眼，而且藥物具有可及性，新確診的III期ALK陽性患者可以拿這個研究去跟醫生討論一下治療方案，權衡風險和獲益。

圖源：包圖網

參考文獻

1、Chao Zhang, et al. Neoadjuvant lorlatinib in stage III NSCLC harboring ALK fusion: A phase 2 multicenter study (LORIN). J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8002)

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