鉆石突變的全景圖：ALK陽性肺癌的圍手術(shù)期策略與慢病化管理

整理者：Tony

審核人：張治教授、鷹版

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·針對早/中期肺癌，ALK陽性的臨床價值如何？

·對比其他患者，ALK陽性手術(shù)和術(shù)后風(fēng)險管理有何不同？

·ALK陽性術(shù)后輔助治療方案如何選擇？

·新輔助治療達(dá)到什么樣的效果，才是手術(shù)的最佳時機(jī)？

·晚期ALK陽性患者是否值得手術(shù)？

·患者如何識別術(shù)后復(fù)發(fā)的早期信號？

ALK融合突變常被稱為“鉆石突變”，是因為它雖然發(fā)生率低，但只要查出來，靶向治療的效果往往很好，晚期患者也能獲得很長的生存期。而現(xiàn)在，ALK靶向藥還進(jìn)一步前移到了圍手術(shù)期，幫助患者遠(yuǎn)離術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。從晚期到早期，治療手段的不斷拓展和生存期的持續(xù)延長，都在讓ALK陽性肺癌一步步走向“慢病化管理”。

6月8日，江蘇省腫瘤醫(yī)院張治教授在直播中，就圍繞全病程管理的角度，解答了患者在治療中那些糾結(jié)的問題——鉆石突變給了我們好運(yùn)氣，但好運(yùn)氣還需要好決策來守護(hù)！

常見問題答疑

問：對于早期、中期可手術(shù)的肺癌患者而言，ALK這個“鉆石突變”的臨床價值還這么重要嗎？和沒有突變的患者比，ALK 陽性患者在手術(shù)、術(shù)后復(fù)發(fā)、長期生存方面，到底有什么不一樣的地方？

張治教授：ALK融合突變被稱為“鉆石突變”，因為它既罕見（發(fā)生率約5%左右），又非常珍貴。雖然它惡性程度高、進(jìn)展快，很多患者確診時已有縱隔或腦轉(zhuǎn)移，但幸運(yùn)的是，ALK靶向藥能有效控制腫瘤，讓患者獲得長期生存。目前在所有靶點中，ALK陽性患者最有機(jī)會活過5年甚至10年，相當(dāng)一部分晚期患者經(jīng)過正規(guī)治療都能做到，這在化療時代是不可想象的。而且靶向藥副作用小，患者可以像正常人一樣生活，不必在醫(yī)院和家之間來回折騰。所以ALK融合突變真的是鉆石一樣珍貴的禮物。

但ALK也有它的特點：容易轉(zhuǎn)移。所以大多數(shù)患者一確診就是局部晚期或晚期，能手術(shù)的很少。不過現(xiàn)在體檢普及，越來越多早期患者被及時發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后發(fā)現(xiàn)是ALK突變，這是幸運(yùn)的。因為ALK進(jìn)展快，半年就可能失去手術(shù)機(jī)會，所以早發(fā)現(xiàn)、早手術(shù)根治非常重要。

對于部分晚期患者，通過口服靶向藥新輔助治療成功降期后，也可以爭取手術(shù)機(jī)會，臨床中已經(jīng)看到很多這樣獲益的例子。術(shù)后輔助治療方面，從ⅠB期開始，術(shù)后吃兩年靶向藥效果明顯優(yōu)于化療，能有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

所以，無論是早期還是晚期，發(fā)現(xiàn)ALK突變都是好事。晚期患者不必悲觀，靶向藥療效好、副作用小、選擇多，完全有可能長期存活，甚至比過去的早期患者活得更好。已經(jīng)能將肺癌變成了像高血壓、糖尿病一樣的慢性病，更需要我們?nèi)プ⒅馗弊饔霉芾砗蜕钯|(zhì)量的提升。

問：對于沒有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小也不大的早期患者，還有必要做ALK基因檢測嗎？假如要做的話，應(yīng)該選擇什么檢測方式，包括檢測時機(jī)這些細(xì)節(jié)都需要注意什么？

張治教授：關(guān)于基因檢測，可以從幾個方面說清楚：

首先，小細(xì)胞肺癌不需要做，因為基本沒有靶點。非小細(xì)胞肺癌建議做，其中肺腺癌突變率超過50%，包括ALK、EGFR等，都有對應(yīng)靶向藥，所以腺癌患者要積極檢測；鱗癌突變率只有5%左右，大概率測不出來，而且檢測自費(fèi)、價格不低，一般不太推薦，除非患者有意愿。

其次，看分期。分期越晚，越推薦做，因為能找到基因突變就基本有靶向治療機(jī)會。早期比如IA期沒有高危因素，5年生存率95%以上，可以暫時不做；微浸潤或原位癌基本不復(fù)發(fā)，也不推薦做。但要注意，手術(shù)標(biāo)本放兩三年后檢測效率會下降，所以如果估計復(fù)發(fā)風(fēng)險不低，還是盡早做更好。有商業(yè)保險能報銷的，可以積極一些。

最后，主要的檢測方法有兩種：PCR相對便宜，能查肺癌常見的12個基因，臨床夠用；NGS相對較貴，能查幾百上千個基因，靈敏度更高，還能做MRD（微小殘留病灶）檢測。不過目前通過MRD判斷復(fù)發(fā)風(fēng)險、指導(dǎo)后續(xù)治療的價值還在驗證中，尚未寫入指南，需結(jié)合專家意見綜合判斷。總而言之，早期患者用PCR的就行，晚期或局部晚期患者需要精準(zhǔn)找靶點，推薦用NGS，對治療指導(dǎo)意義更大。

問：針對ALK陽性肺癌，手術(shù)難度、術(shù)中風(fēng)險和非ALK陽性肺癌有明顯差異嗎？臨床一般會特別關(guān)注哪些細(xì)節(jié)，以降低后續(xù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險？

張治教授：ALK陽性患者惡性程度高，腫瘤長得快，發(fā)現(xiàn)時往往已經(jīng)比較大了，還常伴有肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)容易融合成團(tuán)，CT上一眼就能看出來。這類患者我們反而希望是ALK陽性，因為雖然有挑戰(zhàn)，但后續(xù)治療效果更好，有機(jī)會長期生存。

手術(shù)前，有些患者會先做穿刺、新輔助治療；也有的直接開刀；還有穿刺穿不到的，只能手術(shù)取病理。ALK陽性患者手術(shù)難度比一般肺癌大得多，淋巴結(jié)常長在大血管上，所以清掃必須徹底，要把淋巴結(jié)區(qū)域“挖空”，這樣才能準(zhǔn)確判斷分期，避免漏掉深處轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。

術(shù)后如果病理確認(rèn)是ALK陽性且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一定要按臨床研究結(jié)果加上術(shù)后輔助靶向治療（阿來替尼或恩沙替尼），手術(shù)清干凈加上術(shù)后用藥，雙保險，才有機(jī)會長期存活。否則很快會復(fù)發(fā)、進(jìn)展到晚期。

總而言之，對于懷疑ALK陽性的患者，術(shù)前要積極做基因檢測，術(shù)中要徹底清掃淋巴結(jié)，術(shù)后要規(guī)范做輔助治療。這幾點做到位，患者就有機(jī)會活過5年、10年，甚至根治。

問：剛才提到恩沙替尼和阿來替尼均為ALK陽性術(shù)后輔助的方案。如ALINA研究是直接用阿來替尼進(jìn)行輔助治療；而ELEVATE研究允許患者在輔助化療后入組，部分患者采用了“化療后序貫恩沙替尼”的模式。臨床中一般會如何為患者介紹這兩個輔助治療方案？

張治教授：一般情況下，很多患者對化療有恐懼，不太愿意接受。一般會先跟患者溝通，了解接受程度。對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，化療加靶向的效果肯定優(yōu)于單用靶向，EGFR突變的數(shù)據(jù)也證實了這一點。但前提是患者能耐受化療毒性。如果能接受，加化療效果更好；如果不能接受，或者體質(zhì)差、年齡大，術(shù)后單用靶向藥也很安全。

到底要不要加化療，主要看患者的身體條件、對化療的接受程度以及病情輕重。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，我更傾向加化療；沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者又不太愿意的，直接單用靶向就行。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，會盡量勸他做化療，因為化療還能再提升5%左右的生存率。但如果身體實在吃不消，直接靶向也是合理的選擇。總之，通過溝通做到個體化治療，根據(jù)每個病人不同來制定方案，這是臨床上的重要考量。

問：術(shù)后輔助治療需要吃多久的靶向藥？有些患者因為各種原因，堅持不到臨床試驗?zāi)菢拥膬赡辏赡軙崆巴Ｋ帲瑢πg(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險有明顯影響嗎？

張治教授：關(guān)于術(shù)后輔助靶向治療的時長，臨床試驗設(shè)計是兩年。從以往EGFR突變的經(jīng)驗來看，用藥時間越長效果越好，兩年肯定不如三年。但ALINA研究之所以定兩年，是因為結(jié)果出得快，如果做三年或五年，藥企等不了那么久。從臨床治療的角度，我個人認(rèn)為兩年遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，尤其是ALK陽性患者惡性程度高，停藥后部分患者仍可能在高危期復(fù)發(fā)。

所以在實際溝通中，會根據(jù)患者情況個體化決定。比如已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、接近Ⅳ期的患者，按晚期治療長期服藥對生存期延長肯定有好處。當(dāng)然，也要考慮副作用、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。有的患者副作用重，吃到一年左右停藥，后來也維持得很好。每個患者訴求不同，醫(yī)生會和患者充分溝通，在大霧中一起找一條路。

總的原則是：越長越安全。如果不考慮經(jīng)濟(jì)副作用，盡量長期吃。但如果副作用確實嚴(yán)重，比如血脂、肝功能異常，或者神經(jīng)癥狀明顯，提前停藥也是可以接受的。病期偏晚的患者停藥要慎重，停藥前最好做全身檢查，停藥后建議每三個月復(fù)查一次，縮短隨訪間隔，因為停藥沒有藥物保護(hù)容易復(fù)發(fā)，越早發(fā)現(xiàn)、越早把藥用回來，效果越好。這是我個人的臨床建議，雖然指南還沒有明確，但我認(rèn)為這樣對患者更有利、更安全。

問：有一些暫時不能手術(shù)、需先做新輔助治療的局部晚期患者，一般在什么條件下可以獲得手術(shù)機(jī)會？術(shù)前治療達(dá)到什么樣的效果，才是手術(shù)的最佳時機(jī)？您一般依據(jù)哪些指標(biāo)來判斷這樣的患者可以做手術(shù)了？

張治教授：怎么判斷新輔助治療后的手術(shù)時機(jī)，不同醫(yī)生可能有不同看法。就我而言，首先腫瘤要降期、要縮小，然后對比治療前后的片子，看變化有多大。這里分兩種情況：

第一種，患者本來就能開刀。只是希望通過新輔助治療讓腫瘤再縮小一點，手術(shù)更容易做，同時可能帶來更長期的生存。對于這類患者，一般讓腫瘤稍有縮小就盡早手術(shù)，大概兩到三個月就夠了。

第二種，患者本來開不了刀，屬于不可切或非常勉強(qiáng)才能切的情況。那就必須等到治療有效、腫瘤縮小到認(rèn)為可以手術(shù)了才去做。靶向治療的優(yōu)點是副作用低，吃三個月到半年，患者體質(zhì)會越來越好。建議在腫瘤縮小的過程中、到不再縮小時盡早開刀，不要等它長大。因為一旦長大，腫瘤活性更強(qiáng)，甚至可能轉(zhuǎn)移出去，手術(shù)效果會大打折扣。開完刀后，患者還要繼續(xù)口服靶向藥維持治療，這樣才能達(dá)到最好的效果——手術(shù)把看得見的腫瘤清除，藥物把看不見的微小殘留病灶控制住。

過去，不可切的患者通過化療退縮的幾率只有5%左右，而通過靶向治療，50%甚至80%的患者都有機(jī)會手術(shù)。一旦有了手術(shù)機(jī)會，就有機(jī)會根治、有機(jī)會長期生存。

至于新輔助治療要多久，現(xiàn)在尚無定論。原則是：退縮到認(rèn)為能開的點就可以開了。如果患者縮到腫瘤完全看不見、自己也不想開刀，那么也會尊重他的意愿。但作為醫(yī)生，我認(rèn)為看不見不代表沒有，腫瘤可能藏在深處。我們見過停藥后又長回來的例子。外科物理性清除加上藥物維持，是目前最好的方法，能把腫瘤壓制到最低水平。

問：晚期ALK陽性患者是否值得手術(shù)？如果可以手術(shù)的話，什么樣的患者可以考慮做？

張治教授：過去認(rèn)為晚期患者有轉(zhuǎn)移就沒了手術(shù)機(jī)會，但現(xiàn)在藥物效果非常好，很多晚期患者活過了五年、十年，光靠吃藥就能控制得很好。所以我們的觀念也要跟著變，當(dāng)然指南更新需要更多證據(jù)。

目前在臨床上，如果晚期患者治療效果很好、全身控制得很理想，還是可以考慮手術(shù)的。主要分三種情況：一是寡殘留，就是其他地方轉(zhuǎn)移灶都消失了，只剩下主病灶縮到一定程度不再縮小，可以切掉。二是寡轉(zhuǎn)移，比如只有一個轉(zhuǎn)移灶（肺、骨、腎上腺、腦等），控制好后也可以手術(shù)。三是寡進(jìn)展，全身控制穩(wěn)定但某個病灶突然長大，積極切除可能獲益。

這三種情況的前提是“寡”——就是少，不是廣泛轉(zhuǎn)移。只要局部病灶少，外科就有機(jī)會。放療、消融也可以，這類局部治療已經(jīng)被證實能帶來獲益。

至于選手術(shù)還是放療，主要看位置。靠邊的病灶好切、對病人損失不大，手術(shù)或放療效果都很好，但會更傾向于用手術(shù)去解決；靠中間的病灶手術(shù)不方便做，放療雖然也會擔(dān)心范圍過廣造成放射性肺炎，但通常更傾向選擇放療。轉(zhuǎn)移越多，手術(shù)機(jī)會越小；轉(zhuǎn)移越少、控制得越好，越值得外科干預(yù)。

問：臨床上通常如何指導(dǎo)患者識別術(shù)后復(fù)發(fā)的早期信號？出現(xiàn)哪些癥狀需要高度警惕、及時做進(jìn)一步檢查？復(fù)查時是做普通 CT 還是增強(qiáng) CT？有必要做 PET-CT 和頭顱 MRI 嗎？

張治教授：ALK陽性患者容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以復(fù)查時一般推薦做增強(qiáng)CT加上腦部磁共振。普通肺癌患者做平掃CT就行，每年一次增強(qiáng)CT也夠了，但ALK患者需要更頻繁一些。如果出現(xiàn)頭痛，更要早點做磁共振排除腦轉(zhuǎn)移。

另外，ALK患者惡性程度高，腫瘤標(biāo)志物升高的可能性也比較大，所以腫瘤標(biāo)志物檢查很重要；但是對于普通肺癌患者，一般不推薦進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物排查。

ALK患者隨訪要密一點，每三個月查一次有必要。

至于PET-CT，它對于確認(rèn)轉(zhuǎn)移灶有一定作用，但不適合作為常規(guī)術(shù)后復(fù)查，副作用大且價格貴。只有在發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)后不能明確是不是轉(zhuǎn)移、或者已知轉(zhuǎn)移但不知道其他地方有沒有時，再考慮加做PET-CT，關(guān)鍵時刻做一次是有幫助的。

個性化問題答疑

問：患者ALK融合突變，2022年8月查出Ⅳa期，主病灶大小1.45×1.1cm，淋巴結(jié)及胸膜轉(zhuǎn)移，少量胸腔積液，恩沙替尼治療一個月后胸腔積液消失，原發(fā)灶縮小，服用恩沙替尼三年沒耐藥，2025年11月做PET-CT檢查，只有原發(fā)灶有攝取，大小0.8×0.5cm，其它轉(zhuǎn)移病灶都沒有代謝，2026年3月主病灶略增大。請問這種情況是否應(yīng)該手術(shù)？手術(shù)是只切除主病灶，還是主病灶連同淋巴結(jié)清掃手術(shù)？

張治教授：這位病人就是我剛才講到的寡進(jìn)展。其實2025年處于寡殘留狀態(tài)，那時候病灶還有攝取，就可以考慮手術(shù)。當(dāng)時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制得很好，如果切掉效果可能更理想。現(xiàn)在雖然到了寡進(jìn)展，但其他部位仍然控制良好，應(yīng)該盡快做微創(chuàng)手術(shù)切除。

切除時，建議把常規(guī)淋巴結(jié)引流區(qū)域、包括原來腫大的地方一并清掃，不留遺憾。PET-CT陰性不代表真陰性，最終要以手術(shù)切下來的結(jié)果為準(zhǔn)。清掃淋巴結(jié)雖然會增加手術(shù)時間和風(fēng)險，但對患者損傷并不大。切肺葉的損傷更大，那是必須付出的代價；淋巴結(jié)清掃的損傷相對可接受。對這位病人來說，清掃淋巴結(jié)利大于弊，既然做就做干凈，對未來控制復(fù)發(fā)更有好處。肉眼看不見的地方也可能藏著癌細(xì)胞，萬一將來耐藥又從那里冒出來，那就悔之晚矣了。

問：患者40歲，2023年3月查出肺腺癌Ⅳ期，ALK融合突變。2023年4月開始吃阿來替尼，癥狀逐漸減輕，4個月后CT顯示其他轉(zhuǎn)移灶消失，只剩左肺上葉1×2cm一塊，截止最近一次2026年1月份檢查，一直是左肺這一塊無變化。想請教：1.這個情況符合手術(shù)條件嗎？2.若手術(shù)，是屬于姑息性還是根治性？會獲益嗎？3.是否考慮用消融術(shù)代替開胸術(shù)？4. 若阿來替尼耐藥，下一步的治療方案？

張治教授：這位病人跟剛才那位很像，現(xiàn)在屬于寡殘留，全身遠(yuǎn)處控制得不錯。從外科角度，還是建議積極手術(shù)。

至于選手術(shù)、放療還是消融，主要看腫瘤位置和代價。靠邊的直接切掉，比放療、消融更簡單，也避免了放射性肺炎和敏感性問題；靠中間的切肺葉損失大，老年病人可以考慮放療或消融。但考慮病人才40多歲，行肺葉切除也不太會影響生活質(zhì)量。

所以盡早切干凈對病人更有好處，盡量做根治術(shù)——肺葉切除加淋巴結(jié)清掃。能不能真根治因人而異，但盡全力切干凈，再靠藥物就有機(jī)會長期生存。

現(xiàn)在沒有現(xiàn)成的數(shù)據(jù)，但道理上這樣做有好處，我們經(jīng)歷過的病人效果也很好。很多病人不手術(shù)，光吃藥，腫瘤慢慢又長大了，等大了再開刀效果就差多了，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失去手術(shù)機(jī)會。所以我認(rèn)為，寡殘留階段腫瘤縮到不再縮時，積極手術(shù)治療是有好處的。

問：患者Ⅱb期，ALK V3融合，術(shù)后4次化療后，空窗21個月，期間癌胚抗原持續(xù)升高到150以上。近期CT平掃顯示胸膜結(jié)節(jié)狀改變，請問該怎么辦？能手術(shù)或者放療、消融嗎？還是直接洛拉替尼？能再觀察一段時間嗎？

張治教授：這種情況很可惜。癌胚抗原升到150以上，已經(jīng)是腫瘤復(fù)發(fā)的強(qiáng)烈信號，高度懷疑有轉(zhuǎn)移了。結(jié)合胸膜出現(xiàn)結(jié)節(jié)，很可能是轉(zhuǎn)移灶，這種情況不建議手術(shù)，也沒有手術(shù)機(jī)會。

建議先做PET-CT全面檢查一下，同時趕快吃上靶向藥。對于ALK患者，化療效果差，有靶向肯定首選靶向。患者術(shù)后空窗了這么久又復(fù)發(fā)，用二代還是三代需要權(quán)衡：如果復(fù)發(fā)已經(jīng)屬于Ⅳ期，直接吃三代（洛拉替尼）也可以，Ⅳ期可以報銷；如果還按輔助治療算，吃阿來替尼或恩沙替尼也可以。但只要能證實胸膜結(jié)節(jié)是轉(zhuǎn)移灶，則建議直接吃三代藥。

結(jié)束語

張治教授最后總結(jié)道，ALK融合突變真的是一個“鉆石突變”，一旦發(fā)現(xiàn)，就要積極治療、積極用藥，不要因為擔(dān)心副作用就去抗拒它。副作用是可控的，通過規(guī)范監(jiān)測和管理，完全可以把它降到最低。對于晚期患者，盡量不要輕易停藥，實在不耐受還可以換藥，不要錯過這么好的療效。對于早期患者，積極爭取手術(shù)機(jī)會，術(shù)后配合藥物維持治療，是有機(jī)會實現(xiàn)根治、獲得長期生存的。只要我們醫(yī)患共同努力，一定能讓ALK陽性患者活得既長又好，高質(zhì)量地走過每一天！

張治 教授

主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師

江蘇省腫瘤醫(yī)院肺外科主任

南京醫(yī)科大學(xué)副教授

加拿大艾伯塔大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者

中組部團(tuán)中央第22批援青博士團(tuán)成員

江蘇省“六大人才高峰”，科教強(qiáng)衛(wèi)工程“青年醫(yī)學(xué)人才”培養(yǎng)對象

2025年江蘇省首屆最美醫(yī)務(wù)工作者

中國研究型醫(yī)院委員會胸外科分會 委員

中國抗癌協(xié)會國際交流專業(yè)委員會 委員

南京市醫(yī)學(xué)會胸心血管外科專業(yè)委員會 副主任委員

江蘇省抗癌協(xié)會腫瘤精準(zhǔn)治療專委會 副主任委員

江蘇省老年醫(yī)學(xué)會腫瘤治療專委會 副主任委員

主持省級課題2項，華夏醫(yī)學(xué)科技獎一等獎，江蘇省新技術(shù)引進(jìn)獎一等獎2項，獲得國家發(fā)明專利1項，實用創(chuàng)新型專利2項

《實用老年醫(yī)學(xué)》《中國腫瘤外科雜志》 編委

專業(yè)方向：擅長胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，尤其是單孔胸腔鏡肺葉切除手術(shù)，胸腔鏡下食管癌根治術(shù)

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