有望去化療！罕見突變肺癌一線治療新選擇！

作者：seacat

今年ASCO大會報告了口服靶向藥舒沃替尼一線治療（初治）EGFR 20外顯子插入突變（以下簡稱EGFR 20插）晚期非小細胞肺癌的WU-KONG 28研究數據。

研究數據顯示舒沃替尼一線治療的中位無進展生存期（PFS）為10.3個月，顯著優(yōu)于化療的7.5個月。舒沃替尼可為EGFR 20插患者提供一種無化療的一線治療選擇。

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舒沃替尼一線治療緩解率、無進展生存期均超越化療

攜帶 EGFR 20 插的晚期非小細胞肺癌患者，其有效的靶向治療選擇歷來少于攜帶更常見 EGFR 突變（例如 19 號外顯子缺失或 L858R）的患者。目前唯一獲批的EGFR 20插一線靶向療法為埃萬妥單抗聯合含鉑雙藥化療。

舒沃替尼是一種口服 EGFR 抑制劑，專為治療攜帶 EGFR 20 插的腫瘤而開發(fā)，目前已獲批用于EGFR 20插經治的非小細胞肺癌。

既往的單臂 II 期研究，包括 WU-KONG 1B 和 WU-KONG 6 研究，支持了其在鉑類化療后的療效。WU-KONG 28 試驗是一項確證性、多中心、隨機 III 期研究，旨在確定舒沃替尼能否在一線治療中療效優(yōu)于含鉑雙藥化療。

研究納入324例患者，隨機1:1分組，其中163例接受舒沃替尼治療（300 毫克每日一次），161例接受化療（卡鉑+培美曲塞）。兩組患者的基線特征基本均衡。

研究結果顯示，舒沃替尼相比化療有更高的緩解率、緩解深度以及疾病控制率。具體而言，舒沃替尼組確認的客觀緩解率（ORR）為58.9%，腫瘤中位縮小42.1%，疾病控制率94.5%；而化療組確認的ORR為31.1%，腫瘤中位縮小24.7%，疾病控制率85.7%。

舒沃替尼的療效也比化療更持久，舒沃替尼組的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.2個月，中位無進展生存期（PFS）為10.3個月；化療組的中位DOR為7.1個月，中位PFS為7.5個月。

圖一 WU-KONG 28研究的PFS曲線，藍色為舒沃替尼，橙色為化療

舒沃替尼在多數亞組中均有PFS獲益，但有三個亞組需要注意：非亞洲人，基線腦轉移以及遠環(huán)突變類型的20插。這三個亞組舒沃替尼相比化療沒有明顯的PFS獲益。

對中國患者而言更關注基線腦轉移以及遠環(huán)突變，雖然亞組樣本數量較小，但至少提示舒沃替尼在這些亞組中并不能明確超越化療，可能需要選擇其他治療方式。

在EGFR經典突變中，TKI聯合化療或埃萬妥單抗聯合TKI均被證實在腦轉移患者中比TKI單藥有更好的一線治療療效，這對EGFR 20插腦轉移的治療也是一種提示。

至于遠環(huán)突變，埃萬妥單抗這類相對不受突變類型影響的抗體類藥物可能更有發(fā)揮空間。

圖二 WU-KONG 28研究的PFS亞組分析，紅色箭頭標出PFS沒有明顯獲益的亞組

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舒沃替尼總生存期沒有明顯獲益？正常現象！

總生存期（OS）的中期分析顯示，舒沃替尼的中位OS為29.8個月，而化療組為28.8個月，兩組沒有明顯差異。這是正常的，因為化療組耐藥進展患者90.2%交叉接受了舒沃替尼治療。

允許交叉治療是符合倫理的，但也稀釋了舒沃替尼的OS獲益。這種現象在EGFR經典突變早期靶向治療研究中也常見，在只有第一代EGFR靶向藥的年代，臨床研究中經常會發(fā)現先用或后用靶向藥不影響患者的OS，甚至有些研究先用靶向藥的患者OS還短于化療，因為用過靶向藥的患者耐藥后接受化療的意愿降低了，導致缺少后續(xù)治療，不利OS。

值得注意的是在WU-KONG 28研究，舒沃替尼組患者耐藥后接受后續(xù)治療的比例低于化療組（63.9% vs85.3%），是什么原因呢？也是患者意愿嗎？

圖三 WU-KONG 28研究的OS曲線，藍色為舒沃替尼，橙色為化療

值得注意的是18個月前化療組的OS曲線都在舒沃替尼組上方，暗示更多舒沃替尼組患者可能沒有后續(xù)治療。

圖四 WU-KONG 28研究后續(xù)治療情況

舒沃替尼耐藥患者比例較化療低，但耐藥后接受后續(xù)治療的比例卻低于化療組。后續(xù)治療包括埃萬妥單抗、抗血管生成藥物、化療、免疫治療、其他靶向藥治療等。

舒沃替尼組患者如果能接受后續(xù)治療是否能在OS上超越化療呢？這是很有可能的。

大會上也公布了WU-KONG 28研究的PFS2數據，PFS2就是一線和二線治療的PFS加起來一起算的，患者都接受了后續(xù)二線治療。

舒沃替尼組72.4%的患者接受化療作為首個后續(xù)治療，而化療組則91.4%的患者接受舒沃替尼作為首個后續(xù)治療。

舒沃替尼組中位PFS2為21.7個月，而化療組為15.5個月，差距很明顯，提示一線舒沃替尼治療耐藥后只要有后續(xù)化療，還是比先化療再靶向更好。

圖五 WU-KONG 28研究的PFS2曲線，藍色為舒沃替尼，橙色為化療

可見舒沃替尼組曲線在9個月后一直在化療組上方，提示只要接受后續(xù)治療，一線靶向治療就獲益持久。

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不良反應值得注意

WU-KONG 28研究中舒沃替尼組≥3級治療相關不良事件（TRAE）發(fā)生率為61.3%，高于化療組的49.3%，TRAE導致藥物減量的患者比例舒沃替尼組也高于化療組（40.5% vs 24%）。不過TRAE導致停藥的比例舒沃替尼組低于化療組（7.4% vs 11.3%）。關鍵的是舒沃替尼組沒有TRAE導致患者死亡，而化療組則有一例。

這些數據說明舒沃替尼的不良反應雖然不少，也難受（皮疹、腹瀉、甲溝炎、貧血、肌酸磷酸激酶升高），但通過減量可以很好的管理，不會對患者造成太大危害，多數患者可以堅持完成治療。

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EGFR 20插一線治療新選擇

WU-KONG 28研究證實舒沃替尼一線治療EGFR 20插的PFS顯著長于化療，且有延長總生存期的潛力，雖然舒沃替尼不是一個完美的神藥，但是終于可以讓EGFR 20插患者有一個可以在家服藥且療效還不錯的一線治療選擇。

圖六 EGFR 20插一線靶向治療III期臨床實驗數據展示

參考文獻

1、J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA8500)