抗體偶聯(lián)藥物的肝相關(guān)毒性

引言

ADC被描述為“生物導(dǎo)彈”，由單克隆抗體、細(xì)胞毒性藥物（載荷）和化學(xué)連接子三部分組成。自吉妥珠單抗奧唑米星（GO）獲得FDA批準(zhǔn)以來，ADC領(lǐng)域發(fā)展迅速。隨著ADC在多種腫瘤中的臨床應(yīng)用不斷擴(kuò)大，治療相關(guān)毒性——特別是肝毒性——引起了越來越多的關(guān)注。

ADC相關(guān)副作用影響包括肝臟在內(nèi)的多個(gè)器官，并已導(dǎo)致FDA黑框警告。肝毒性在這些并發(fā)癥中占顯著比例，可導(dǎo)致致命后果，GO曾因嚴(yán)重肝毒性而被撤出市場(chǎng)。這一早期經(jīng)驗(yàn)表明，肝損傷可能成為ADC安全使用和進(jìn)一步開發(fā)的主要障礙。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肝功能異常占所有級(jí)別不良事件的30%以上，占≥3級(jí)事件的18.8%，常需要減量或停止治療。因此，ADC使用的增加突顯了更好理解ADC相關(guān)肝毒性的機(jī)制、臨床表現(xiàn)和管理策略的必要性。

一、ADC相關(guān)肝毒性的可能機(jī)制

盡管ADC能比傳統(tǒng)抗癌治療更精確地靶向目標(biāo)腫瘤部位，研究表明只有不到10%的給藥ADC積累在目標(biāo)腫瘤部位，而大部分仍留在循環(huán)中，可被正常細(xì)胞內(nèi)化，可能導(dǎo)致毒性。由于肝臟的高灌注和包括FcγRIIb在內(nèi)的內(nèi)吞受體的豐富表達(dá)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）特別容易受到ADC誘導(dǎo)的損傷。肝細(xì)胞和庫普弗細(xì)胞均參與ADC在肝臟中的分布。肝細(xì)胞可通過被動(dòng)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的攝取內(nèi)化游離或去結(jié)合的細(xì)胞毒性載荷，而庫普弗細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞通過Fcγ受體和凝集素受體（如甘露糖受體）清除循環(huán)中的ADC和免疫復(fù)合物，這些過程在臨床前和臨床研究中與肝臟細(xì)胞因子反應(yīng)改變和肝損傷相關(guān)。這些細(xì)胞事件為臨床表現(xiàn)為血清ALT/AST升高、膽汁淤積、肝竇阻塞綜合征（SOS），以及嚴(yán)重情況下的肝衰竭提供了機(jī)制基礎(chǔ)。然而，ADC相關(guān)肝毒性的確切機(jī)制仍不完全清楚。

1 靶向毒性

靶向毒性發(fā)生在ADC與腫瘤細(xì)胞和正常肝細(xì)胞中均存在的靶抗原結(jié)合時(shí)，導(dǎo)致肝毒性。研究證明GO通過CD33受體與正常細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致肝竇毒性。然而，這并不能解釋inotuzumab ozogamicin（InO）的肝毒性，其靶標(biāo)CD22在正常肝細(xì)胞中不存在。Trastuzumab emtansine（T-DM1），一種靶向HER2的ADC，與顯著肝毒性相關(guān)，而其他靶向HER2的ADC則顯示出輕度毒性。這種差異突顯了靶向機(jī)制的復(fù)雜性。總之，靶向毒性僅占ADC相關(guān)肝毒性的一小部分，因?yàn)榘锌乖谀[瘤細(xì)胞中的表達(dá)通常高于正常組織。

2 脫靶毒性

脫靶毒性指與靶抗原無關(guān)的不良反應(yīng)，被認(rèn)為是ADC毒性的主要機(jī)制。多種機(jī)制導(dǎo)致這些脫靶效應(yīng)，包括：

連接子不穩(wěn)定性和偶聯(lián)物解離：連接子的不穩(wěn)定性和在非靶組織中過早釋放載荷顯著影響ADC的療效和安全性。一項(xiàng)薈萃分析表明，ADC的毒性類型通常與載荷類型相關(guān)，以卡奇霉素為基礎(chǔ)的ADC（如GO和InO）與肝竇阻塞綜合征（SOS）和肝毒性的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。

ADC中的連接子根據(jù)細(xì)胞毒性藥物的釋放機(jī)制分為可裂解型或不可裂解型。大多數(shù)已上市的ADC使用可裂解連接子，而不可裂解連接子需要蛋白水解降解，與降低的肝毒性相關(guān)但可能損害療效，特別是對(duì)于低表達(dá)靶點(diǎn)。此外，連接子設(shè)計(jì)影響藥物-抗體比（DAR），從而影響療效、藥代動(dòng)力學(xué)和肝毒性。更高的DAR增加了ADC的疏水性和全身暴露，可增強(qiáng)其在肝臟等非靶組織中的積累，從而增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。

受體介導(dǎo)的內(nèi)化：ADC的脫靶毒性可源于正常細(xì)胞通過特定受體的攝取，如Fcγ受體和甘露糖受體，這些受體與IgG抗體的Fc區(qū)域結(jié)合。雖然Fcγ受體通過抗體介導(dǎo)的功能增強(qiáng)ADC療效，它們也導(dǎo)致毒性，包括肝竇中的SOS，特別是通過LSECs上的FcγRIIb。非靶細(xì)胞——特別是肝臟中——通過甘露糖受體介導(dǎo)的ADC攝取也可能導(dǎo)致肝毒性，正如GO所觀察到的。甘露糖受體在多種細(xì)胞類型上表達(dá)，包括庫普弗細(xì)胞和LSECs，并與ADC的Fc區(qū)域相互作用，促進(jìn)其攝取并可能加劇肝臟毒性。肝細(xì)胞可通過細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白5內(nèi)化T-DM1，導(dǎo)致線粒體功能障礙和凋亡。

非特異性內(nèi)吞作用：內(nèi)吞作用是細(xì)胞攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和物質(zhì)的關(guān)鍵過程，包括吞噬作用和胞飲作用。內(nèi)吞作用的速率和機(jī)制因組織和細(xì)胞類型而異，免疫細(xì)胞如庫普弗細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出特別高的速率。在一項(xiàng)對(duì)InO臨床試驗(yàn)的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)InO相關(guān)的肝損傷可能與LSECs的非特異性內(nèi)吞作用有關(guān)，盡管確切的實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍缺乏。

旁觀者效應(yīng)：旁觀者效應(yīng)是ADC脫靶毒性的關(guān)鍵機(jī)制。該現(xiàn)象發(fā)生在靶細(xì)胞內(nèi)ADC降解后，游離載荷因其膜通透性、高度親脂性，或作為靶細(xì)胞死亡的后果，被釋放到腫瘤微環(huán)境中。釋放的載荷隨后可擴(kuò)散到鄰近的非靶細(xì)胞，導(dǎo)致非預(yù)期的細(xì)胞毒性。雖然旁觀者效應(yīng)增強(qiáng)了抗癌療效，但也增加了肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床應(yīng)用構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。

免疫原性相關(guān)肝毒性：免疫原性受多種因素影響，如藥物結(jié)構(gòu)、患者特征、劑量、給藥頻率和聯(lián)合治療，通常通過抗藥物抗體（ADAs）進(jìn)行評(píng)估。需要進(jìn)一步研究ADC免疫原性及其與肝毒性的潛在關(guān)聯(lián)，在開發(fā)和獲批后進(jìn)行持續(xù)評(píng)估對(duì)于確保安全性和療效至關(guān)重要。

二、已獲批ADC的肝毒性特征

Gemtuzumab ozogamicin

吉妥珠單抗奧唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）是一種靶向CD33的單克隆抗體，通過可裂解連接子與DNA損傷劑卡奇霉素偶聯(lián)，DAR為2-3。2000年獲得FDA批準(zhǔn)，GO于2010年因肝毒性和靜脈閉塞性疾病（VOD）被撤出市場(chǎng)。然而，2012年的3期ALFA-0701試驗(yàn)表明，分次低劑量（3 mg/m2）改善了AML患者的結(jié)局且毒性可控，導(dǎo)致GO于2017年被FDA重新批準(zhǔn)用于治療成人和兒童CD33陽性AML。

GO臨床試驗(yàn)中肝毒性相關(guān)不良事件發(fā)生頻繁，通常表現(xiàn)為肝功能檢測(cè)升高。大多數(shù)病例為1-2級(jí)嚴(yán)重程度。然而，VOD是一種可能危及生命的并發(fā)癥，值得密切關(guān)注。ALFA-0701和AAML0531研究是成人及兒童AML聯(lián)合治療的關(guān)鍵3期研究，VOD的發(fā)生率分別為4.6%和3.5%。在ALFA-0701中，從GO給藥到VOD發(fā)作的中位時(shí)間為9天（范圍：2-298天）。快速體重增加通常是SOS最早期的臨床表現(xiàn)。持續(xù)性血小板減少被視為VOD的早期指標(biāo)，在上述兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，GO組患者相比對(duì)照組顯著更可能經(jīng)歷持續(xù)性血小板減少，表明存在未診斷的早期VOD的可能性。

一項(xiàng)RCT和回顧性研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GO治療組始終表現(xiàn)出一致更高的肝不良事件風(fēng)險(xiǎn)——包括VOD和SOS——高于非GO組，更高的GO劑量與增加的VOD/SOS發(fā)生率相關(guān)。病例報(bào)告表明，VOD通常發(fā)生在GO治療的第一個(gè)周期內(nèi)（常在1周內(nèi)），其特征是膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肝腫大、腹水和體重增加。

Brentuximab vedotin

本妥昔單抗維多汀（Brentuximab vedotin）是一種靶向CD30的ADC，由IgG1抗體、微管破壞劑MMAE和可裂解連接子組成，DAR為4，已獲批用于治療霍奇金淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和其他表達(dá)CD30的外周T細(xì)胞淋巴瘤。

在臨床試驗(yàn)中，最常報(bào)告的肝不良事件是轉(zhuǎn)氨酶水平升高，不同研究中的發(fā)生率從10%到52%不等。上市后薈萃分析未能突出顯著的肝毒性。一例接受BV單藥治療的患者報(bào)告了致命性肝毒性，表現(xiàn)為以血膽紅素和ALP水平大幅升高為特征的急性肝損傷。肝活檢結(jié)果提示膽汁淤積性藥物誘導(dǎo)性肝損傷，臨床醫(yī)生將其歸因于BV。

Trastuzumab emtansine

曲妥珠單抗恩他辛（Trastuzumab emtansine）是一種靶向HER2的單克隆抗體，通過不可裂解連接子與微管抑制劑DM1共價(jià)連接，DAR為3.5，已獲批用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和作為早期高風(fēng)險(xiǎn)患者的輔助治療。

在T-DM1單藥治療的臨床試驗(yàn)中報(bào)告了嚴(yán)重肝不良事件，包括三例致命病例（嚴(yán)重DILI和肝性腦病）。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)氨酶升高是接受T-DM1患者中最常報(bào)告的不良事件之一，也是減量或停止治療的主要原因。在KATHERINE試驗(yàn)中，T-DM1組的轉(zhuǎn)氨酶升高報(bào)告頻率高于曲妥珠單抗組（ALT升高，23.1% vs. 5.7%；AST升高，28.4% vs. 5.6%）。結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）——一種可導(dǎo)致非肝硬化性門靜脈高壓的罕見肝臟疾病，與T-DM1相關(guān)——在KATHERINE和TH3RESA研究中分別有2/740和3/403例患者的肝活檢中被識(shí)別出來。此外，TH3RESA試驗(yàn)報(bào)告了1例與T-DM1相關(guān)的肝性腦病死亡病例。

Inotuzumab ozogamicin

伊珠單抗奧唑米星（Inotuzumab ozogamicin）由靶向CD22的單克隆抗體、DNA損傷劑加利車霉素和可裂解連接子組成，DAR為2-3。InO和GO均使用相同的細(xì)胞毒性藥物，并攜帶FDA關(guān)于肝毒性的黑框警告，包括致命性或危及生命VOD的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了InO治療相關(guān)的顯著肝毒性。在INO-VATE試驗(yàn)中，InO組治療期間發(fā)生的肝毒性事件比標(biāo)準(zhǔn)治療組更常見（51% vs. 34%）。此外，SOS發(fā)生在164例患者中的22例（13%），而標(biāo)準(zhǔn)治療組僅1例（<1%）。從造血干細(xì)胞移植到SOS發(fā)作的中位時(shí)間為15天（IQR 10-17）。在ITCC-059研究中，評(píng)估InO單藥治療在兒科患者中的療效和安全性，53例患者中有8例（15%）報(bào)告了SOS。值得注意的是，尚未有接受InO治療的慢性HBV感染患者中出現(xiàn)HBV再激活的病例報(bào)道。

一項(xiàng)包含10例在接受InO前進(jìn)行過異基因造血細(xì)胞移植的患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，3例患者出現(xiàn)VOD，導(dǎo)致一人死亡。上市后薈萃分析顯示，接受InO的患者中VOD/SOS的合并發(fā)病率為8%，兒科患者（13%；95% CI，7%-21%）的發(fā)病率顯著高于成人（6%；95% CI，3%-13%）。

Polatuzumab vedotin

波拉珠單抗維多汀（Polatuzumab vedotin）是一種靶向CD79b的單克隆抗體，通過可裂解連接子與MMAE偶聯(lián)，DAR為3-4。PV已獲批用于聯(lián)合治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，PV表現(xiàn)出一定的肝毒性，主要表現(xiàn)為ALT（20%-38%）和AST（13%-36%）水平升高。在GO29365研究中，接受PV聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療的患者中，3級(jí)和4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)告率為1.9%。上市后回顧性研究未發(fā)現(xiàn)額外的顯著肝毒性。

Enfortumab vedotin

恩諾珠單抗維多汀（Enfortumab vedotin）是一種靶向Nectin-4的ADC，由IgG1單克隆抗體通過可裂解連接子與MMAE偶聯(lián)，DAR為4，已獲批用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。

在臨床試驗(yàn)中，皮膚反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變作為EV的主要嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件比肝臟毒性更受關(guān)注。最常見的全級(jí)別肝臟相關(guān)不良事件是ALT和AST水平升高，5%-9%的患者經(jīng)歷≥3級(jí)升高。臨床試驗(yàn)中未報(bào)告VOD或NRH病例。然而，在EV-301試驗(yàn)中，一名接受EV單藥治療的患者因肝功能異常死亡。上市后薈萃分析未發(fā)現(xiàn)額外的肝毒性，截至目前在FAERS中僅報(bào)告了114例（3.66%）肝膽系統(tǒng)疾病病例。

Trastuzumab deruxtecan

曲妥珠單抗德魯替康（Trastuzumab deruxtecan）是一種靶向HER2的ADC，由單克隆抗體通過可裂解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑德魯替康連接，DAR為8，已根據(jù)多項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的結(jié)果獲批用于治療成人實(shí)體瘤。

在臨床試驗(yàn)中，T-Dxd的肝毒性輕微，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高，所有級(jí)別發(fā)生率約為20%，通常不與劑量中斷相關(guān)，但在DESTINY-CRC02試驗(yàn)中報(bào)告了一例與T-Dxd相關(guān)的致命性肝衰竭。上市后薈萃分析未能報(bào)告進(jìn)一步的肝臟毒性，截至目前在FAERS數(shù)據(jù)庫中僅有一小部分肝膽系統(tǒng)疾病病例的記錄。

Sacituzumab govitecan

沙珠單抗戈維替康（Sacituzumab govitecan）是一種靶向TROP2的ADC，由單克隆抗體通過可水解連接子與SN-38偶聯(lián)，平均DAR為7.6，已獲批用于治療成人三陰性乳腺癌，并已獲得尿路上皮癌的加速批準(zhǔn)。

現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，SG的肝毒性相對(duì)溫和，肝臟相關(guān)不良事件主要由1-2級(jí)肝功能檢測(cè)升高組成。對(duì)1,063例接受SG治療的患者的匯總分析將ALP水平升高（28%）確定為最常見的不良反應(yīng)之一。重要的是，沒有因肝臟不良事件導(dǎo)致的劑量中斷或藥物相關(guān)死亡的報(bào)道。上市后分析進(jìn)一步描述了肝臟安全性特征。最近一項(xiàng)使用FAERS數(shù)據(jù)庫的藥物警戒研究發(fā)現(xiàn)，除轉(zhuǎn)氨酶升高外，與SG相關(guān)的肝膽毒性主要表現(xiàn)為急性膽囊炎和血膽紅素水平升高，可能與藥物通過膽囊排泄有關(guān)。

Belantamab mafodotin

貝蘭他單抗馬福維多汀（Belantamab mafodotin）包含靶向BCMA的單克隆抗體，通過抗蛋白酶連接子與微管抑制劑MMAF連接，DAR為4，適用于治療多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

臨床試驗(yàn)中肝臟不良事件輕微，多表現(xiàn)為肝功能檢測(cè)異常，而血小板減少和角膜病變?cè)谂R床應(yīng)用中是更受關(guān)注的不良事件。在DREAMM-2研究中，接受BM治療的患者中所有級(jí)別AST升高的患病率為20%，其中2%經(jīng)歷≥3級(jí)，所有級(jí)別ALP升高發(fā)生于8%的患者。臨床試驗(yàn)中未報(bào)告因肝毒性導(dǎo)致的劑量中斷或藥物相關(guān)死亡。上市后薈萃分析未發(fā)現(xiàn)額外的肝臟毒性，截至目前在FAERS數(shù)據(jù)庫中僅報(bào)告了少數(shù)肝膽系統(tǒng)疾病病例。

Loncastuximab tesirine

獲批用于治療DLBCL的隆卡珠單抗特西林（Loncastuximab tesirine）是一種靶向CD19的ADC，由抗CD19單克隆抗體通過可裂解連接子與細(xì)胞毒性烷化劑偶聯(lián)，平均DAR為2.3。

在臨床試驗(yàn)中，LT相關(guān)的肝毒性主要表現(xiàn)為肝功能異常。與其他ADC不同，接受LT治療的患者中更常觀察到GGT升高。評(píng)估LT單藥治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者的2期LOTIS-2試驗(yàn)報(bào)告，所有級(jí)別GGT升高為41%，≥3級(jí)為17%。GGT升高也是導(dǎo)致治療停止的最常見治療期間出現(xiàn)的不良事件。然而，后續(xù)分析未在GGT升高的患者中發(fā)現(xiàn)任何級(jí)別的長(zhǎng)期肝臟毒性。上市后數(shù)據(jù)未揭示額外的肝臟安全性問題。

Disitamab vedotin

維迪昔妥單抗維多汀（Disitamab vedotin）是一種靶向HER2的ADC，由單克隆抗體通過可裂解連接子與MMAE連接，DAR為4，已在中國獲批用于治療尿路上皮癌和胃癌。

肝功能異常是臨床試驗(yàn)中觀察到的最常見肝不良事件之一，發(fā)生率為11.6%-43.2%，主要為1-2級(jí)。對(duì)414例接受維迪昔妥單抗維多汀治療的患者進(jìn)行的匯總安全性分析顯示，轉(zhuǎn)氨酶水平升高是最常見的不良事件，所有級(jí)別發(fā)生率為55.8%，主要為1-2級(jí)。轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致5.1%的患者延遲給藥，2.3%的患者調(diào)整劑量。未報(bào)告肝毒性相關(guān)死亡。真實(shí)世界研究也顯示出輕度肝毒性，主要表現(xiàn)為可逆且可控的轉(zhuǎn)氨酶升高。

Tisotumab vedotin

替索珠單抗維多汀（Tisotumab vedotin）是一種靶向組織因子的ADC，由抗TF單克隆抗體通過可裂解連接子與MMAE偶聯(lián)，DAR為4，于2024年4月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌成人患者。

現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)表明，替索珠單抗維多汀相關(guān)的肝毒性為中度，主要表現(xiàn)為肝功能異常。大多數(shù)肝毒性相關(guān)不良事件為1-2級(jí)，未報(bào)告肝毒性相關(guān)死亡。上市后薈萃分析未發(fā)現(xiàn)額外的肝臟毒性，截至目前在FAERS中僅報(bào)告了9例肝臟檢查異常病例和3例肝膽系統(tǒng)疾病病例。

Mirvetuximab soravtansine

米維妥昔單抗索拉維坦新（Mirvetuximab soravtansine）是一種靶向葉酸受體α的ADC，由單克隆抗體通過可裂解連接子與抗微管蛋白劑DM4偶聯(lián)，平均DAR為3.3-5，適用于治療FRα陽性、鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌成人患者。

與攜帶FDA黑框警告的顯著眼毒性相比，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明MIRV的肝毒性相對(duì)輕微。肝臟不良事件主要表現(xiàn)為肝功能異常，發(fā)生率低于20%，大部分為1-2級(jí)嚴(yán)重程度。唯一導(dǎo)致減量或延遲的肝臟不良事件是FORWARD I研究中3例（1%）AST升高。未報(bào)告肝毒性相關(guān)死亡。對(duì)來自四項(xiàng)臨床研究的682例MIRV治療患者的整合安全性分析顯示低肝毒性，16%和13%的患者分別經(jīng)歷ALT升高和AST升高（所有級(jí)別），<1%的病例達(dá)到≥3級(jí)嚴(yán)重程度。

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結(jié)語

ADC治療領(lǐng)域近年來發(fā)展迅速，目前已有17種ADC獲批，眾多候選藥物處于臨床試驗(yàn)階段。盡管取得了顯著進(jìn)展，肝毒性仍然是限制ADC廣泛應(yīng)用的主要障礙。未來的研究應(yīng)聚焦于識(shí)別ADC誘導(dǎo)肝毒性的患者特異性和藥物特異性風(fēng)險(xiǎn)因素，包括遺傳易感性、合并癥以及載荷和連接子等藥物特征。這些方面的進(jìn)展將有助于減輕ADC相關(guān)不良效應(yīng)、增強(qiáng)治療安全性和療效，并最終為更安全、更個(gè)性化的抗體藥物偶聯(lián)物療法鋪平道路。

參考資料：

Navigating hepatotoxicity of antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to clinical and postmarketing evidence. Front Pharmacol. 2025 Dec 5:16:1694436.