如果你能解出這四道謎題，那你可能是一位天生的科學家

本文是“夜間科學”系列的最后一篇文章。文章作者、兩位杰出科學家筆下的“夜間科學”，探討的是科學創造力的來源——它是科研中未成熟的自由探索，也是來自“夜晚”的不為人知的真實研究過程。此前，他們介紹了跨學科、擬人化的語言、過于專注當前假設和數據所帶來的問題，等等。在最后這篇文章中，作者將科研比類比為解謎游戲，系統劃分出四類經典謎題的思維模式。而真實科研的挑戰不只是解謎本身，由于研究者無法事先知曉自己身處哪一類謎題——“判斷謎題類型”本身就成了一層“元謎題”。作者認為，將自己變身為一名“解謎者”，視角在不同謎題類別之間轉換，能夠極大提升科學創造力。希望這一系列文章，能為你的科研旅程增添一份助力。

撰文 | Itai Yanai、Martin Lercher

翻譯 | Kestrel

我們將永不停止探索

而一切探索的終點

是抵達我們出發的起點

并且是第一次知道這地方

——T·S·艾略特

大自然是一張由謎題織就的掛毯，而解開這些謎題正是科研樂趣的核心源泉。盡管它們錯綜復雜，卻也能像人類為娛樂而創造的智力游戲一樣歸類：拼圖游戲、邏輯陷阱，需要尋找問題描述之外關聯的謎題，以及那些要求我們跳出思維定式，通常要識別并摒棄隱含假設才能破解的謎題。這些謎題的原型可依據兩個維度加以區分：其一，它是屬于“封閉世界”還是“開放世界”；其二，其解法需要建立聯系，還是需要對問題結構有更深刻的洞察。解決人為設計的謎題是培養科學創造力的重要訓練——而這正是學位課程（尤其是數學、物理與工程專業）的要求。

但是，大自然的謎題在一個關鍵層面上與人造謎題截然不同：在持續進行的研究項目中，你永遠無法準確知道自己正身處何種謎題之中。你以為自己面對的是一幅復雜的拼圖，只需要將眼前的碎片正確拼接便能完成；但實際上，那或許是一個唯有通過發現它與其他領域的關系才能破解的謎題。在科研中，你不僅需要破解謎題本身，還需要解決相應的“元謎題”（meta-puzzle）：你究竟身處何種類型的謎題？有意識地把握這種層級化的問題結構，并在適配不同謎題類型的視角間靈活切換，能夠增強我們的科學創造力，加速探索發現的進程。

四種謎題

做科學與學習科學知識不同，要求創造性地解決問題，后者就是我們此前所討論的“夜間科學”。無論是設計實驗、分析方法，還是嘗試解讀觀察結果和數據，我們都是在解決問題。這個過程和玩供人娛樂的益智游戲相通，比如腦筋急轉彎或拼圖游戲，我們會進入非常類似的“精神空間”。這類人造謎題構成了“問題解決”的一個微小世界。在破解這些人造謎題時，我們會經歷一種根本上的不對稱性：尋找答案時，問題看似極難甚至無解，可一旦知曉答案，又覺得它幾乎顯而易見、理所當然。

謎題種類各異，每種都有其特定的前提條件，從而限定了預期解法。在概念上最簡單的一類謎題中，所有的碎片線索和可能的連接方式都給你了——你只需要弄清它們如何拼合在一起。這類謎題的典型代表就是拼圖游戲，當你將局部的拼塊逐步連接起來時，全局圖像便顯現出來，而這就是你努力的回報。舉個數學拼圖游戲的例子，考慮下述問題（見圖1a）：

如何從加、減、乘、除中選擇三種不同的運算，讓2、4、6、8四個數字組合運算得到結果25？

可以通過暴力破解的方式來解決這個謎題，即嘗試所有可能的組合，盡管數量有些多。隨著這類謎題規模的增大，其復雜性也會相應增加。

圖1四種謎題。a數學拼圖游戲（第一類）：用加減乘除中的三種運算得到結果；b邏輯謎題（第二類）：稱重找出異常的硬幣，天平會輸出X，Y，Z三種符號之一，對應“左邊較重”、“重量相等”和“右邊較重”，但你不知道符號對應的是哪個意思；c一個第三類謎題：添加一個標記以掩蓋其中有三個肉丸已被吃掉；d一個第四類謎題：用連續的四條線段連接圖上所有的點。

在第二類謎題中，組成部分同樣定義清晰，但想得出答案，需要進行邏輯的跳躍。這類“邏輯謎題”通常是腦筋急轉彎（brain-teasers），它會提出一個明確的問題，而其解答常常涉及數學技巧的運用。例如，考慮下面的邏輯謎題（圖1b）：

假設你有12枚硬幣，其中11枚重量相同。剩下的那枚硬幣要么比其他硬幣重一些，要么輕一些。你能僅用4次稱量就找出這枚與眾不同的硬幣嗎？你必須使用一種特殊的數字天平來比較兩邊的重物。它輸出三種符號之一，分別對應：左邊較重、重量相等和右邊較重。你可以區分這三種符號，但你不知道它們各自代表的具體含義。

雖然找到答案并非易事，但其整體結構是清晰的：第一次稱量時，你在天平左邊放n枚硬幣，右邊放另外n'枚硬幣，后續三次稱量依此類推。整個過程就是這樣——不能有任何取巧行為，比如聯系天平的發明者尋求提示，或者將硬幣融化。那么，選擇解決方案的具體邏輯究竟是什么呢？如果我們馬上給出答案，它看起來可能簡單直接。但當你真正嘗試去解決這個問題時，就會體會到其中的困難。我們要做的是揭示問題的邏輯結構——通過一種簡化問題的思路，才能找到解法。

前兩類謎題可被視為屬于“封閉世界”：解題所需的要素及其可能的關聯在開始時便已明確，挑戰在于如何將這些元素以有意義的方式組裝起來。相比之下，其他類別的謎題則是“開放世界”的。在“開放世界”謎題中，答案并非封裝在閉合的盒子里——你會缺失解題要素或結構的關鍵信息。因此，在第三類謎題中，你需要聯想到問題表述之外的信息，構建聯系。考慮下述問題（圖1c）：

一個男人為他生病的父親煮了九個肉丸。他讓女兒把肉丸帶給她祖父。為確保肉丸完好送達而沒有在途中被吃掉，他用永久記號筆在裝肉丸的鍋上寫下了羅馬數字 “IX”。途中，女孩吃掉了三個肉丸。雖然無法擦掉父親寫的字，但她帶著記號筆，可以在上面添加筆畫。她該怎么做，才不會讓祖父起疑心？

你或許很快就會發現，如果僅考慮羅馬數字，無法得到一個比 9 更小的數字。因此，這道謎題要求你將題目描述中給出的線索與外部事物聯系起來。雖然這種聯系可能很簡單，但要在廣闊的搜索空間中找到它，并不容易。

最后，在第四類謎題中，我們并不需要聯想到另一個迥異的世界，而是需要跳出思維定式。你需要有更深層的洞察力，進行一次思維上的飛躍——找到竅門！這類謎題通常要求你摒棄思考空間內的某個限制條件，這個條件并非問題本身的一部分，而是你自行腦補的。比如圖1d所示的九點連線謎題，你可能以前見過：

你能用一筆連續畫出四條線段把這些點連接起來嗎？

用五條線段相連的解決方案相當簡單。如果你和大多數人初次面對這個問題時一樣，可能會不自覺地限制自己畫線的范圍，即將線約束在最外層點構成的虛擬方框中。只有當我們摒棄這一隱含假設，允許自己跳出這個方框思考時，才能找到真正的解法。有趣的是，這類謎題的答案常會讓我們會心一笑——因為當意識到對于同一組事實竟存在意想不到的其他視角時，總會產生一種眼前一亮的驚喜。

這四種原型謎題可以按照一個二維網格排列（表1）。第一個維度涉及問題表述的完整性：封閉世界（第一類和第二類）與開放世界（第三類和第四類）。第二個維度涉及所需洞察力的類型：尋找關聯（第一類和第三類）與重構問題——要么通過對問題結構的洞察（第二類）解決，要么通過跳出思維定式（第四類）。若你知曉自己在表格中的位置，就代表你知道自己正在應對哪種類型的謎題。

表1 四類謎題

科研就像解謎

審視具體的科學發現，我們可以看到許多發現恰好可以歸入四類謎題中的一類。任何需要遵循既定規程的研究，例如獲取蛋白質的三維結構、組裝完整的基因組或確定生物體的胚胎細胞譜系，都屬于第一類謎題。從事這類研究的科學家知道問題存在解決方案，也清楚解決方案包含哪些要素。這些要素“只需”以正確方式組合到一起即可。以通過轉錄組學（單細胞與空間轉錄組）手段繪制細胞類型與狀態圖譜為例：對于特定器官或完整生物體，可以通過組裝細胞（或組織片段）的數值表示來重構生命系統。這一過程中，必需克服技術上的阻礙，并且可能獲得新發現，但這些新發現會局限于“封閉世界”之內，這個封閉的體系已由構建問題的要素確定。

作為封閉世界、屬于第二類的邏輯謎題的一個例子，讓我們看看克里克（Francis Crick）及其同事在發現DNA雙螺旋結構后的歲月里，是如何思考遺傳密碼的可能結構的。在“20種天然氨基酸必須僅由四種核苷酸編碼”這一約束條件下，他們敏銳地意識到編碼可能以“無逗號”（comma-free）的方式運作，他們寫道：“本文探討一個與蛋白質合成相關的數學問題。我們在此提出解決方案，因為它給出了‘魔法數字’——20，所以我們的答案可能具有生物學意義。”通過將問題視為邏輯謎題進行研究，克里克和同事注意到，如果增加“必須能立即明確閱讀框”這一約束條件，64種三聯體（即今天所說的“密碼子”）將縮減至20種。四個同字母密碼子（“AAA”“CCC”“GGG”“TTT”）被排除，因為使用這些密碼子在重復序列中會導致閱讀框模糊。剩余60種三聯體可分為20組，每組包含三個互為循環排列的三聯體（例如“ACG”“CGA”“GAC”）。如果每組僅使用一個三聯體而避免其他組合，則最多存在20種可用三聯體——這恰好等于氨基酸的數量。克里克等人證明，確實存在多組這樣的20個三聯體能使閱讀框不發生歧義。這是邏輯推理的絕妙運用，盡管它最終并沒有成為正確答案，但由此誕生了一個非常好的想法：他們預言了接頭分子（adaptor molecule）的存在，就是后來發現的轉運RNA。

科學進步很大程度上源于建立聯系，這種方式構成了第三類謎題。例如，哥德爾（Kurt G?del）在前人的基礎上，檢驗了這樣一個設想：構建涵蓋所有數學定理的、完備且無矛盾的形式系統。他發現，通過將這一問題與數論聯系起來，可以證明在此類形式系統中存在既不能被證明也無法被證偽的命題；這就表明當時普遍追求統一且完備的數學體系的努力是徒勞的。另一個著名的例子是達爾文（Charles Darwin），他將搭乘“小獵犬號”（the Beagle）環球航行時觀察到的生物局部適應現象，與經濟學家馬爾薩斯（Thomas Malthus）的工作聯系起來。馬爾薩斯曾悲觀地指出，由于人口在不受限制時將呈指數增長，戰爭與疾病必將成為人類生存狀態中持續不斷的存在。達爾文由此認識到，在這種處境下，適應能力更強的個體將擁有更大的機會留下后代。他將相應的過程命名為“自然選擇”，并提出該過程可以解釋生物種群如何在億萬年的時光中發生適應性演變。

不過，一些最令人驚訝的發現來自解決第四類迷題。一個科學問題看起來無解，或許是因為一個壞的假設——無論是隱含的還是顯性的——限制了我們的搜索空間。此時，我們需要跳出思維定式。一個顯著的例子就是CRISPR（成簇規律間隔短回文重復序列，Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）功能的發現。2000年，Francisco Mojica和同事觀察到了一個令人費解的現象：先前觀察到的一些被等長的短間隔序列（spacer）分開的短基因組重復序列，并非是某幾個奇怪異常物種的特例，而是在原核生物中廣泛存在。這些重復序列是如何產生的？它們是某種形式的自私元件，還是對細菌有用的功能？所有破譯其起源或功能的嘗試都因重復序列的特性而失敗。那么，究竟是什么錯誤的假設限制了探索范圍呢？全世界的研究者一度認為重復序列之間的間隔序列無關緊要，因為它們看起來沒什么特別的性質。而真相是，正是這些間隔序列攜帶了功能上重要的信息。它們形成了一種細菌的適應性防御系統的基礎，能與威脅來源（例如病毒）的序列發生互補配對。

科學是一種元謎題

“問題解決”深度整合于科研工作者的正式訓練當中。而在本科教育中，精心設計的課程讓學生接受人為設計、類似解謎問題的挑戰。當面對這些教學中的謎題時，你通常知道自己處于哪一類謎題中，就像去玩解謎游戲——拼圖游戲就是拼圖游戲，邏輯謎題就是邏輯謎題，不必投機取巧。這些練習幾乎總是封閉世界的謎題，因為習題內容要基于你之前幾周學到的知識和方法。

類似地，當我們事后回顧一個科學研究項目時，它往往能清晰地歸入某一類特定的謎題。但這種簡單的分類只是后見之明，實際做研究時是另一回事。當我們致力于破解某個科學問題時，我們無法確定自己面對的是哪類謎題，甚至無法確定我們眼中的謎題是否真的有解。解決研究謎題其實是一個層級化的問題。你不僅要找到謎題的解法，還要解決元謎題——也就是弄清楚自己所面對的謎題究竟屬于四類中的哪一類。用算法語言來說，謎題分類問題構成了包裹謎題本身的外層循環。在任何時刻，謎題都可能發生變化，讓你意識到自己實際面對的是與最初所預想不同的謎題。

圖2科研項目中的謎題切換。a不同謎題類型的示意圖（見表1）；b在研究基因重復和可變剪接的項目過程中謎題類型的切換；c利用深度學習預測酶底物范圍的研究中出現的謎題類型切換。

我們給出自身研究中的兩個具體的例子，在這些例子中我們可以明確判斷謎題類型切換發生的時間節點。我們曾對基因重復（gene duplication）很感興趣，因為它是一種產生蛋白質新功能的機制，所以我們在想，哪些因素可能決定一個基因家族的規模（因此這是一個第三類謎題）。這讓我們聯想到可變剪接（alternative splicing）：我們推測新的蛋白質異構體（isoform）可以通過基因重復產生，即形成的額外基因拷貝；或者通過可變剪接產生，表現為形成的額外剪接變體。支持這一關聯的證據以一個負相關的形式出現，這個負相關提示，不同的基因家族傾向于更多依賴其中一種機制：擁有更多基因拷貝數的蛋白質家族，其每個基因往往有更少的可變剪接異構體，反之亦然。

然而幾年后，我們意識到這種關聯背后還有更深層次的原因，有兩次巧妙地跳出思維定式改變了我們對這一關聯的理解。第一次是考慮基因長度，我們發現它跟基因重復和可變剪接都相關。一個基因越長，產生不同的剪接變體的可能性越大；而局部基因組重排，從而復制出完整基因的可能性則越小。第二次關系到基因的表達水平。基因表達似乎既會影響基因重復也會影響可變剪接：表達水平高的基因不太可能發生重復，并且還會有更多的剪接變體。在控制這兩個主要的基因性質之后，基因重復和可變剪接之間的相關性就消失了。我們需要重新表述這個謎題，使其從第三類謎題變成第四類謎題（圖2b），以獲得關于基因重復和可變剪接之間關系更深刻的見解。只有通過將我們的注意力焦點從兩個過程本身轉移到其他基因性質，即通過跳出思維定式，我們才能夠理解所觀察到的相關性。

第二個例子是一個利用深度學習預測酶底物范圍的研究。我們最初的想法是直接修改我們先前為酶的米氏常數Km而開發的預測流程。我們相信這是一個典型的第一類問題，就直接開始做了。不久之后，我們意識到我們手頭上的負樣本（negative example）太少了——負樣本就是不被特定酶結合的底物。我們不得不隨機生成負樣本，但這些樣本的選取方式必須有助于模型實現最佳的預測準確性。這項任務要求對問題的結構有更深入的洞察，也就轉變為第二類問題。然而即便如此，預測的準確率仍然相對較低。我們又將問題又轉化為第三類，從自然語言處理的方法中找尋靈感——這正是許多AI生物學問題的源頭。我們確實找到了一個解法：我們向原有的氨基酸序列的數值表示中添加了另一個“層”。用我們的酶數據訓練這個模型后，它能夠輸出更有助于我們進行預測的信息。

謎題切換類別的過程可能會存在一些典型的模式，這一點很有意思。我們自己在開啟一個新項目時常常會帶著一種樂觀的心態，將其視為類似拼圖游戲的第一類謎題。我們假定所有模型的組成部分和它們的潛在聯系都很簡單直接，所以需要做的只是以正確的方式將它們拼到一起。然而更多時候，我們會遇到各種阻礙，被迫循著始料未及的線索關聯到其他現象（第三類），或深入更復雜的邏輯或數學問題（第二類），或者識別一開始未曾質疑的錯誤假定（第四類）。

不知道自己身處何種謎題，恰恰凸顯了任何研究項目都有的內在不確定性。這種不確定性的一個不利因素是它可能會導致心理壓力。采取解謎者的心態可能可以幫助我們重構這種不確定性——我們可以將其視為游玩過程的一部分，允許自己有一個開放的心態，不必固守研究項目的最初構想。沒有這種好玩的、解謎的態度，我們不僅可能自己限制了做科研的樂趣，還可能錯失不少見解——它可能讓你茅塞頓開，也可能讓你會心一笑。

本文基于知識共享許可協議（CC BY 4.0）譯自Yanai, I., Lercher, M.J. What puzzle are you in?. Genome Biol 23, 179 (2022).
https://doi.org/10.1186/s13059-022-02748-1

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