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近日，蘭州大學涂永強院士/張曉明教授團隊發展了一種新型螺環吡咯烷衍生的雙功能N-磺酰基脲催化劑，通過有機催化的碘代/環化/偶聯策略，實現了色胺的催化不對稱二聚、芳基化和苯胺化反應，并成功應用于五個二聚和四聚二氫吡咯并吲哚啉生物堿的催化不對稱全合成。
二氫吡咯并吲哚啉生物堿是一類具有重要生物活性的天然產物，通常以色胺二聚體和多聚體的形式存在。在生物合成中，該類生物堿通過色胺單體的單電子氧化/自由基偶聯環化生成，可以形成包括C3?C3′、C3?C7′和C3?N1′不同連接方式在內的二聚產物。這種仿生合成策略提供了一種高效合成二氫吡咯并吲哚啉生物堿的方法。然而，受限于自由基偶聯時立體化學控制較為困難，建立催化不對稱色胺氧化二聚反應是不對稱合成領域的長期挑戰。
涂永強院士/張曉明教授團隊發展了一種新型螺環吡咯烷衍生的雙功能N-磺酰基脲催化劑，通過有機催化的碘代/環化/偶聯策略，實現了色胺的催化不對稱二聚、芳基化和苯胺化反應，并成功應用于五個二聚和四聚二氫吡咯并吲哚啉生物堿的催化不對稱全合成。
圖1. 二氫吡咯并吲哚啉生物堿和色胺的還原、氧化二聚
通過對催化劑的改造，研究團隊發展了一種新型雙功能N-磺酰基脲催化劑cat. 9，以N-碘代琥珀酰亞胺（NIS）為氧化劑，在標準反應條件下，可以以83%的收率、90% ee和4.5:1 dr得到二聚產物2a。該催化體系展現出優異的底物普適性，可高效實現色胺的不對稱二聚、芳基化與苯胺化三類反應。反應兼容多種色胺磺酰基取代基和吲哚芳環取代。通過單晶衍射分析，團隊確認了產物的絕對構型。
圖2. 催化不對稱色胺氧化二聚、芳基化和苯胺化反應底物拓展
在建立了三類關鍵的色胺催化不對稱二聚反應之后，團隊基于該合成方法學完成了四個二聚二氫吡咯并吲哚啉生物堿(?)-folicanthine、(?)-chimonanthine、(+)-calycanthine和(?)-psychotriasine的全合成。在更具挑戰性的四聚生物堿(?)-psychotetramine的合成中，研究團隊利用該方法學，同時獲得對映體富集的C3?C3′二聚片段和C3?N1′胺化片段，并通過后期Buchwald-Hartwig偶聯組裝兩個關鍵砌塊，最終實現了該分子的催化不對稱全合成。
圖3. 二聚和多聚二氫吡咯并吲哚啉生物堿的全合成
為深入理解色胺C3位碘代時的面選擇性，團隊進一步開展DFT計算研究。雙功能N-磺酰基脲催化劑與色胺底物、NIS和氯離子可以形成多重氫鍵網絡。計算結果顯示，Re面進攻的過渡態能壘比Si面低約1 kcal/mol，與實驗獲得的對映選擇性基本一致。過渡態幾何結構分析表明，優勢過渡態中吲哚C2位C-H鍵與氯離子之間還存在額外的弱氫鍵作用，進一步穩定了該過渡態。
圖4. DFT計算
相關成果以“Unified N-Sulfonylated Urea Catalyzed Enantioselective Dimerization, Arylation, and Amination of Tryptamines: Total Synthesis of Five Pyrroloindoline Alkaloids”為題發表于Journal of the American Chemical Society。蘭州大學博士研究生田金睿為論文第一作者，張曉明教授和涂永強院士為通訊作者。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c04688
來源：蘭州大學
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