【肺長TALK?】張勇教授：七載印證，十年在望——CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)解讀，洛拉替尼領(lǐng)航ALK陽性晚期NSCLC長生存新征途

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7年無進展生存率達55%，顱內(nèi)進展風險降低94%，洛拉替尼一線治療為ALK陽性晚期NSCLC帶來前所未有的長生存。

2026年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會圓滿落幕，匯聚全球腫瘤領(lǐng)域前沿進展。CROWN研究7年長期隨訪數(shù)據(jù)于會上重磅公布，該結(jié)果進一步夯實了洛拉替尼在ALK陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療中的里程碑地位。數(shù)據(jù)顯示[1]，洛拉替尼帶來了目前晚期實體瘤單藥靶向治療中報告的最長無進展生存期（PFS）獲益，中位PFS超過84個月仍未達到，7年PFS率55%，并展現(xiàn)出卓越的顱內(nèi)病灶控制與預防療效。

ALK陽性NSCLC患者面臨較高的腦轉(zhuǎn)移風險，既往二代ALK-TKI治療常在2年-3年發(fā)生疾病進展，難以滿足患者“長生存”需求[2,3]。CROWN研究7年數(shù)據(jù)，用前所未有的長期生存數(shù)據(jù)宣告，肺癌“長生存”已來，“慢病化”正照進現(xiàn)實，并為“好藥先用”的臨床策略提供了堅實的循證支撐。值此契機，醫(yī)學界腫瘤頻道特邀請復旦大學附屬中山醫(yī)院張勇教授深度解讀CROWN研究7年隨訪關(guān)鍵數(shù)據(jù)，以期為臨床提供新思考。

長期獲益，十年可期——超長期PFS獲益開啟慢病化新紀元

1. CROWN研究7年隨訪顯示，洛拉替尼組的中位PFS仍未達到，而克唑替尼組為9.1個月。請您結(jié)合“7年P(guān)FS率分別為55% vs 3%”這一數(shù)據(jù)，談?wù)劼謇婺岬某L期獲益對ALK陽性晚期NSCLC“慢病化”理念的現(xiàn)實意義？

張勇教授：

CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)顯示[1]，洛拉替尼組中位PFS超84個月，仍未達到，而克唑替尼組為9.1個月，疾病進展或死亡風險降低81%（HR=0.19）。洛拉替尼組7年P(guān)FS率為55%，克唑替尼組僅為3%。這是目前晚期實體瘤單藥靶向治療中報告的最長PFS獲益，洛拉替尼首次在超過半數(shù)患者中實現(xiàn)7年的無進展生存。此前，基于CROWN研究5年數(shù)據(jù)的模型預測顯示[4]，采用中國人群生存資料擬合時，洛拉替尼一線治療的中位PFS可達10.1年，如今7年無進展生存已經(jīng)實現(xiàn)，10年無進展有望成為現(xiàn)實，這將是晚期肺癌靶向治療史上的一個重要里程碑。

圖1. ITT人群中洛拉替尼組7年P(guān)FS率

值得注意的是，洛拉替尼具有出色的早期控制、長期穩(wěn)定的療效。在前24個月內(nèi)未出現(xiàn)PFS事件的患者，其第7年仍保持無進展的概率為79%。洛拉替尼組中，前24個月內(nèi)PFS事件比例為30%，此后年度PFS事件率下降并穩(wěn)定在約3%。這表明，一旦患者平穩(wěn)度過前2年，后續(xù)疾病進展的風險將大幅降低，進入一個長期穩(wěn)定的平臺期。在此基礎(chǔ)上，“3→X”序貫?zāi)Ｊ较噍^于“2→3”模式的優(yōu)勢也更為清晰。2025年WCLC一項研究預測顯示以洛拉替尼為起點的“3→X”序貫治療模式，模型預測累積PFS可達12.3年，而以二代TKI為起點的“2→3”模式累積PFS為7.4年[5]。這一差距的根源，正在于一線方案能否在早期階段最大程度控制疾病進展，使更多患者成功進入后續(xù)的低事件風險階段。將強效的ALK-TKI前置到一線，不僅決定了初始治療的深度，更決定了患者能否跨越關(guān)鍵窗口期，進而影響整個治療路徑的長度。

圖 2. 洛拉替尼組PFS事件的預估比例

總的來說，慢病化的核心在于“長期帶病穩(wěn)定生存”，而CROWN研究7年的數(shù)據(jù)使肺癌的慢病化真正成為可能。洛拉替尼組中位治療持續(xù)時間已達62.6個月（超過5年），且截至數(shù)據(jù)截止時仍有44%的患者正在接受治療。更重要的是，自5年分析以來，洛拉替尼組僅新增7例PFS事件，其中4例為寡進展（≤5個進展病灶），3例為非治療相關(guān)死亡。這一極低的年度事件發(fā)生率，正是慢性病管理的理想狀態(tài)，慢病化正在逐步成為現(xiàn)實。

預防為先，守腦如磐——顱內(nèi)零新增實現(xiàn)預防與控制雙領(lǐng)先

2. 7年隨訪顯示，洛拉替尼組治療30個月后未再出現(xiàn)新的顱內(nèi)進展事件。請您談?wù)勥@一數(shù)據(jù)對ALK陽性NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移防控的臨床價值？

張勇教授：

臨床上一直討論二代藥物和三代藥物的區(qū)別，我認為三代藥物洛拉替尼最主要的優(yōu)勢就在于對腦轉(zhuǎn)移的控制。CROWN研究7年隨訪顯示[1]，洛拉替尼組中位至顱內(nèi)進展時間仍未達到，克唑替尼組為16.4個月，顱內(nèi)進展風險降低94%。7年無顱內(nèi)進展率達92%，克唑替尼組僅為16%。最關(guān)鍵的是，洛拉替尼組在治療開始30個月后未再出現(xiàn)任何新的顱內(nèi)進展事件，提示顱內(nèi)控制一旦建立，具有高度的持久性和穩(wěn)定性。

圖3. ITT人群中洛拉替尼組7年無顱內(nèi)進展率

此外，洛拉替尼具有顯著的腦轉(zhuǎn)移預防作用。在基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼7年預防新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的成功率達96%。在基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，7年無顱內(nèi)進展率達83%。這一預防價值在亞洲人群中更為突出，CROWN研究5年隨訪時[6]，亞洲亞組基線無腦轉(zhuǎn)移患者的腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為0%；結(jié)合7年數(shù)據(jù)中30個月后零新發(fā)顱內(nèi)事件的結(jié)果，這些數(shù)據(jù)共同確立了洛拉替尼在ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移預防與控制雙重維度的領(lǐng)先地位。

圖 4. 基線伴腦轉(zhuǎn)移及基線無腦轉(zhuǎn)移人群的7年無顱內(nèi)進展率

7年隨訪顯示，在基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼組的顱內(nèi)客觀緩解率為66%，且在5年和7年分析期間新增了2例顱內(nèi)完全緩解。在基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼組在治療開始16個月后就未再出現(xiàn)任何新的顱內(nèi)進展事件。這種“早期建立防護、長期零新增事件”的模式，對于患者而言，意味著一旦接受洛拉替尼治療并平穩(wěn)度過早期階段，未來7年甚至更長時間內(nèi)，因腦轉(zhuǎn)移帶來的認知功能下降、癲癇、頭痛等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的風險趨近于零。

安全可控，療效穩(wěn)定——靈活劑量調(diào)整保障長期用藥可行性

3. 7年隨訪顯示，洛拉替尼組因治療相關(guān)不良事件導致的永久停藥率僅5%，且26個月后無新增停藥事件；34%的患者進行了劑量降低，但長期療效與未減量患者相似。請您談?wù)劼謇婺衢L期用藥的安全性和可管理性？

張勇教授：

洛拉替尼組因治療相關(guān)不良事件導致的永久停藥率僅為5%，且所有治療相關(guān)停藥事件均發(fā)生于治療開始后前26個月內(nèi)，此后未再新增。這一數(shù)據(jù)表明，度過早期管理階段后，絕大多數(shù)患者可長期耐受靶向治療。

在研究數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn)[1]，洛拉替尼的劑量調(diào)整不影響療效。34%的患者進行了劑量降低，其中17%有1次劑量降低，17%有2次劑量降低，中位至劑量降低時間為25周。關(guān)鍵的是，26周內(nèi)劑量降低與未降低患者在PFS及顱內(nèi)至進展時間（TTP）方面無顯著差異。多變量Cox比例風險模型亦未顯示三個劑量水平（100mg、75mg、50mg）之間存在PFS或顱內(nèi)TTP的差異。這為臨床提供了充分的管理靈活性，允許在保證療效的前提下個體化調(diào)整用藥強度。

圖5. 26周內(nèi)洛拉替尼劑量減低/未減低患者的PFS和顱內(nèi)至進展時間（研究者評估）

高脂血癥是洛拉替尼最常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，大多為1-2級。盡管發(fā)生率較高，但5年隨訪中因高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥需要減量的患者分別僅為1%和3%，永久性停藥＜1%[6]。更重要的是，基線時存在或研究期間出現(xiàn)高脂血癥的患者中，洛拉替尼組僅28%出現(xiàn)心血管不良事件，遠低于克唑替尼組的47%，表明洛拉替尼組高脂血癥在規(guī)范管理下未增加心血管風險。臨床實踐中，建議治療前全面評估基線血脂水平，治療開始后1個月、2個月及之后每3個月定期檢測。對于出現(xiàn)高脂血癥的患者，優(yōu)先選用他汀類降脂藥物，必要時采用他汀類聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑依折麥布或PCSK9抑制劑治療。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，絕大多數(shù)為1-2級，可通過劑量調(diào)整有效控制；外周水腫多為1-2級。

總體而言，洛拉替尼的不良反應(yīng)譜呈現(xiàn)可預測、可管理、可逆轉(zhuǎn)的特征。臨床實踐中建議建立多學科團隊協(xié)作模式，治療初期密切隨訪、定期復查，采取早發(fā)現(xiàn)、早干預的管理策略，為長期用藥提供安全性保障。

好藥先用，一線首選——三代ALK-TKI鎖定長生存最佳窗口

4. 7年隨訪顯示，洛拉替尼組后續(xù)PFS事件極少，中位PFS隨訪83個月仍未達到。基于這些數(shù)據(jù)，您如何看待“好藥先用”策略在ALK陽性晚期NSCLC治療中的價值？

張勇教授：

首先，CROWN研究7年隨訪顯示，洛拉替尼組中位PFS隨訪83個月仍未達到，7年P(guān)FS率達55%。選擇洛拉替尼一線治療，意味著超過半數(shù)患者可獲得7年以上的無進展生存，這一時間窗口是任何后續(xù)治療策略無法替代的。患者偏好研究亦證實[7]，PFS和降低腦轉(zhuǎn)移風險是患者決策時最重要的兩個考量因素，高達94.13%的患者傾向于選擇療效更優(yōu)的治療方案。5年隨訪深度緩解事后分析數(shù)據(jù)顯示，80%的患者腫瘤縮小超過50%。持續(xù)深度的緩解將腫瘤負荷長期控制在低水平狀態(tài)，這正是患者能夠獲得長期無進展生存的關(guān)鍵所在。

其次，洛拉替尼在7年隨訪中，ctDNA樣本分析顯示未檢測到任何一例新的ALK激酶域二次耐藥突變。作為第三代ALK-TKI，洛拉替尼對絕大多數(shù)ALK耐藥突變具有廣譜覆蓋能力，尤其是對二代TKI治療失敗后最常見的G1202R突變?nèi)员３謴娦б种啤＿@一特性極大延緩或避免了靶內(nèi)耐藥的發(fā)生，后線治療仍留有充足的空間與選擇。

圖5. 洛拉替尼末次治療時ctDNA中潛在的耐藥機制

模型研究顯示[5]，患者的全程生存主要由一線治療的長度決定。當一線選擇了PFS相對較短的方案，即便后線銜接高效藥物，累積獲益已難以完全彌補初始階段的差距。將洛拉替尼后置使用，意味著錯失7年以上PFS、96%以上顱內(nèi)保護、0%靶內(nèi)耐藥的最佳治療窗口。當前CSCO指南及NCCN指南均已將洛拉替尼列為ALK陽性NSCLC一線治療的1類/I級證據(jù)優(yōu)選方案。對于新診斷的ALK陽性晚期NSCLC患者，洛拉替尼已不僅是“優(yōu)選”方案，而是追求長生存的“首選”方案。好藥用在一線，方能發(fā)揮其最大療效潛力，為實現(xiàn)疾病慢病化乃至“臨床治愈”奠定最堅實的基礎(chǔ)。

結(jié)語

張勇教授指出：“CROWN研究的長期數(shù)據(jù)顯示洛拉替尼可作為ALK陽性晚期NSCLC患者的“定心丸”。既可以把腫瘤控制更好，也可以讓患者活得更久，活得更好。”通過強效的一線靶向治療，晚期肺癌這一致命疾病，正逐步轉(zhuǎn)化為如同高血壓、糖尿病一般可長期管理的慢性疾病。

展望未來，隨著洛拉替尼一線治療地位的鞏固，ALK陽性NSCLC的治療格局已然清晰。臨床目標將不再僅僅滿足于延長生存，而是致力于追求更高的長生存比例。這要求臨床醫(yī)生在實踐中堅定落實“好藥先用”策略，并精細化管理不良反應(yīng)，確保患者能長期高質(zhì)量地生活。可以預見，洛拉替尼一線治療方案，將引領(lǐng)更多患者跨越7年、10年生存大關(guān)，迎來晚期肺癌慢病化管理的嶄新時代。

專家簡介

張勇 教授

復旦大學附屬中山醫(yī)院
呼吸科肺癌與介入亞專科副主任

• 中華醫(yī)學會呼吸分會肺癌青年協(xié)作組委員

• 中華醫(yī)學會呼吸分會介入呼吸病組委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會呼吸分會研究工作委員會委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡分會呼吸內(nèi)鏡委員會青年委員

• 中國抗癌協(xié)會個案管理、小細胞肺癌、腫瘤免疫治療專委會委員

• 中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會基因檢測技術(shù)分會委員

• 中國老年保健協(xié)會胸部腫瘤精準治療分會常委

• 中國初級衛(wèi)生保健基金會肺癌生物標志物公益基金會管理委員會委員

• 中國老年學和老年醫(yī)學會呼吸分會委員

• 上海市醫(yī)學會呼吸分會肺癌學組委員

• 上海市抗癌協(xié)會肺癌分子靶向與免疫治療委員會委員

• 上海市抗癌協(xié)會腫瘤呼吸病學委員會委員

• 上海市抗癌協(xié)會腫瘤呼吸內(nèi)鏡委員會委員

• 上海市抗癌協(xié)會內(nèi)鏡分會會員

• 專業(yè)方向肺癌的分子機制和肺結(jié)節(jié)的微創(chuàng)介入治療

參考文獻

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[7]Han B, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: A discrete choice experiment. 2025 ASCO.11103.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場。