上海
廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies, bnAbs）可高效中和新冠、艾滋病毒等高變異病原體的多種突變毒株，既是廣譜抗病毒抗體藥物的核心候選分子，也是廣譜疫苗研發中誘導機體產生廣譜免疫保護的重要理論依據。但這類抗體往往需要長期、多次的免疫刺激才能被篩選獲得?，F階段的主流抗體挖掘手段，無論是傳統雜交瘤篩選、噬菌體展示、抗原-抗體復合物結構解析技術，還是新興的單B細胞分選技術，均依賴抗原表位聚焦提呈免疫與多輪實驗反復迭代，不僅費時費力、成本高，且只能篩選經抗原免疫激活后的抗體，無法挖掘體內尚未接觸抗原卻天然具備廣譜中和潛力的抗體。如何高效激活這類天然廣譜中和抗體，一直是廣譜疫苗研發領域亟待攻克的核心難題。
近日，來自廈門大學、翔安創新實驗室夏寧邵、李少偉、顧穎團隊在Cell Reports雜志上發表了題為Public antibodyclonotypesand deep learning identify SARS-CoV-2 and HIV broadly neutralizing antibodies in immune repertoires的研究論文。他們提出“公共抗體克隆型”（publicclonotypes）先驗知識與序列級深度學習模型端到端融合的新策略，構建了一套人工智能驅動的抗體挖掘平臺，并將其命名為ClonoDeep。所謂公共抗體克隆型，是指在不同個體中反復獨立出現、共享IGHV/IGHJ基因組合且HCDR3結構高度相似的抗體類群，是人類免疫系統在共同病原壓力下發生抗體趨同演化的體現。依托大規模健康人或患者隊列的免疫組庫測序數據，結合公共抗體克隆型特征開展深度學習分析，ClonoDeep能夠繞開傳統抗原依賴的抗體篩選路徑，系統性挖掘免疫組庫中的共性免疫特征，實現對候選抗體的功能潛力評估。
研究團隊首先依托Cov-AbDab等抗體數據庫完成模型訓練，運用ClonoDeep篩選新冠病毒特異性抗體，系統解析和鑒定靶向RBD區域的公共抗體克隆型。研究人員將候選抗體重鏈與參考抗體輕鏈進行重組后，借助CNN-Transformer混合架構深度學習模型對候選抗體的中和活性開展預測評估，最終鑒定出的有效中和抗體陽性率高達83.3%，且展現出針對新冠病毒的廣譜中和能力。團隊進一步解析代表性抗體CT1-1、CT1-5與新冠S蛋白三聚體復合物的冷凍電鏡結構，證實抗體重鏈HCDR3區域第107位組氨酸和第109位甘氨酸是該類克隆型實現廣譜中和的關鍵氨基酸位點，為后續抗體分子理性改造、靶向廣譜中和抗體的疫苗免疫原設計提供了分子結構依據。在此基礎上，研究團隊將HIV感染者免疫組庫測序數據與已發表的HIV抗體數據集納入模型，通過ClonoDeep準確識別出55類HIV-1相關公共抗體克隆型；在依托新冠病毒、HIV相關數據庫完成模型深化訓練后，研究團隊利用該平臺從非HIV感染者隊列的免疫組庫序列中預測出高分HIV中和抗體候選，并經實驗驗證成功率可達60%。其中HIV-CT2-1、HIV-CT2-2兩款候選抗體展示出HIV-1假病毒廣譜中和能力，提示HIV廣譜中和抗體確實存在于非HIV暴露或免疫人群的基礎免疫組庫中。
綜上，該研究成功搭建AI驅動的ClonoDeep抗體挖掘平臺，將公共抗體克隆型的生物學先驗知識與人工智能推理深度融合，依托海量免疫組庫大數據，可在無需抗原免疫刺激的前提下完成功能性抗體的高效篩選，為抗體藥物開發與廣譜疫苗設計提供了新的技術工具與研究思路。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117582
制版人：十一
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