西安交大最新Science：博士生一作，揭開肝臟再生機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

與大多數器官不同，肝臟擁有著強大的再生能力——在受到損傷甚至手術切除三分之二后，其余組織能夠快速再生并精準恢復到原來的大小和功能結構。肝臟的另一個顯著特征是其具有獨特的分區結構——包括肝小葉門脈區（Zone 1）、中間區（Zone 2）、中央靜脈區（Zone 3），其中，Zone 2 中的肝細胞是肝臟生理更新與損傷后再生的主要細胞來源。

然而，肝臟如何感知組織損傷，如何判斷何時開始再生、何時停止再生？Zone 2 肝細胞為何能成為再生的主力？仍是未解之謎。

2026 年 7 月 2 日，西安交通大學第一附屬醫院王勝鵬教授、袁祖貽教授、張谞豐教授及中國科學院分子細胞科學卓越創新中心周斌教授作為共同通訊作者（西安交通大學第一附屬醫院博士生張英為論文第一作者），在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration 的研究論文。

該研究首次從力學感知的全新視角發現了器官再生的全新機制，該研究發現，肝臟 Zone 2 區域的DPP4+肝細胞通過高表達機械敏感離子通道PIEZO1感知機械信號，以高度區域特異性的方式驅動肝臟再生，從而將組織力學直接與肝臟再生的空間協調聯系起來。

肝臟在損傷后可通過區域特異性的肝細胞增殖快速恢復其質量。然而，其潛在機制以及物理力是否參與了這種空間模式化的再生反應仍不清楚。

近年來的研究顯示，中間區（Zone 2）肝細胞是肝臟生理更新與損傷后再生的主要細胞來源。在出現損傷后，殘余肝臟會立即出現肝細胞肥大和組織張力增加。研究團隊推測，這種機械應力作為再生的觸發因素，而空間上特異的 Zone 2 肝細胞則作為感知機械力的肝細胞亞群。為驗證這一點，研究團隊整合了單細胞轉錄組學、譜系追蹤、三維生物物理圖譜以及小鼠中的基因干預方法，以探究機械敏感性離子通道PIEZO1是否將損傷引起的機械應變轉化為具有區域特征的細胞增殖信號。

通過對人類和小鼠轉錄組數據的重新分析，研究團隊發現，Zone 2區域的DPP4+肝細胞是一個高度增殖的細胞群，富含再生相關基因。使用 Dpp4-CreERT2 小鼠進行的譜系追蹤顯示，在部分肝臟切除術后，DPP4+ 肝細胞擴增，產生從 Zone 2 向肝小葉門脈區（Zone 1）和中央靜脈區（Zone 3）擴散的大克隆。再生過程中肝臟組織的生物物理圖譜顯示，Zone 2 DPP4+ 肝細胞在細胞大小、皮質收縮性、膜張力和局部組織剛度方面增加最為顯著，這使 Zone 2 成為損傷后生物力學力的熱點區域。此外，DPP4+ 肝細胞高表達機械敏感性離子通道 PIEZO1，該通道介導肝細胞中的機械信號轉導，引發鈣內流，促進細胞周期激活和增殖。研究團隊進一步證實，在 Zone 2 DPP4+ 肝細胞中特異性條件性敲除或急性抑制 Piezo1 基因，會顯著抑制增殖，延遲肝臟質量恢復，并損害肝臟部分切除術或中央小葉毒素損傷后的恢復。

從機制上來說，PIEZO1 的激活通過誘導胰島素樣生長因子結合蛋白2（IGFBP2）驅動細胞增殖，而 IGFBP2 的過表達完全挽救了 Piezo1 基因敲除小鼠的肝臟再生缺陷。此外，僅局限于 Zone 2 的 PIEZO1 功能激活即可增強 Igfbp2 表達，加速克隆擴增，改善整個肝臟的再生，進而揭示了 PIEZO1 是調控 Zone 2 肝細胞再生能力的主分子開關。

肝臟再生中的區域化機械感知

值得一提的是，Science期刊同期發表了題為：The mechanics of liver regeneration（肝臟再生的機制）的評述文章。

文章指出，數百年來，肝臟因其在損傷后驚人的再生能力而備受關注。這種能力使肝臟能夠抵御各種壓力，并在組織損傷后恢復穩態，對于感染、毒素暴露、代謝應激或衰老后的生存至關重要。盡管該領域已有數十年的研究，但一個核心問題仍未解決——肝臟如何感知組織損失，并在維持肝臟功能所需復雜結構的同時協調再生性生長？這項新研究顯示，機械激活的細胞表面離子通道 PIEZO1 是信號通路中的關鍵組分，可使部分肝細胞將損傷后產生的物理力轉化為增殖反應。這些發現表明，肝臟再生在一定程度上由肝臟組織內的生物力學信號所調控。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef0825