7年破百億！國產IL4R單抗上市，司普奇拜單抗正面挑戰藥王達必妥

在浩瀚的全球醫藥產業版圖中，能夠被稱為“藥王”的分子寥寥無幾。它們不僅需要攻克人類尚未解決的醫學難題，更要在商業市場上創造驚人的財富神話。多年來，自身免疫疾病領域的王冠一直被艾伯維的阿達木單抗（修美樂）牢牢把持。然而，隨著科學的演進與歲月的更迭，新一代的“藥王”已經悄然登基。

2017年3月28日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準了一款名為達必妥（英文商品名：Dupixent，通用名：度普利尤單抗，Dupilumab）的創新生物制劑上市。

這款最初僅獲批用于治療特應性皮炎的藥物，在隨后的短短7年間，上演了一場令人驚嘆的商業奇跡。2023年，達必妥的全球銷售額突破百億美元，憑借出色的市場表現，成功躋身標志性重磅藥物之列。

從一種古老的皮膚頑疾，到一個精準靶向的抗體；從兩家制藥巨頭的世紀聯姻，到席卷全球的銷售狂潮。達必妥的成功絕非偶然，它是一部交織著基礎科學突破、精準商業戰略與臨床開發藝術的經典教科書。

一、人類與特應性皮炎的抗爭史

要理解達必妥的偉大，首先必須理解它所對抗的宿敵——特應性皮炎（AtopicDermatitis,簡稱AD）。

特應性皮炎（AD）曾被稱為異位性皮炎，以劇烈瘙癢、極度干燥及反復發作的皮疹為核心特征。它不僅折磨著全球數億患者的身體，更給患者及其家庭帶來了沉重的心理陰影。

歷史溯源：從古羅馬到免疫關聯

人類對該病的探索跨越千年。公元一世紀，古羅馬史料記載了奧古斯都皇帝伴有呼吸困難的瘙癢斑塊，這被視為特應性進程（皮炎伴哮喘）的最早文獻記錄。1572年，意大利醫生觀察并描述了典型的嬰兒期皮炎癥狀。

19世紀，皮膚病學進入系統化階段。1892年，法國醫生Besnier發表了革命性見解：他發現這種瘙癢癥具有家族遺傳傾向，且常與食物過敏、哮喘等全身性反應相關聯，首次揭示了皮膚病灶背后的免疫機制。

現代概念的誕生與流行病學現狀

1933年，“特應性皮炎”這一術語正式確立，旨在將其與普通皮炎區分。隨著1976年免疫球蛋白E（IgE）的發現，科學家證實了患者血清中的免疫異常。1980年，Hanifin和Rajka制定了首套廣泛應用的診斷標準，標志著AD診療走向標準化。現代醫學認為，該病是遺傳、免疫紊亂、皮膚屏障缺陷及環境誘因共同作用的結果。

據流行病學統計：

?全球視角：全球患病人數高達3.2億。兒童是重災區，患病率約為17.5%，成人則為2%。有趣的是，其發病率具有明顯的地域差異，非洲和大洋洲的患病率普遍高于北歐和東歐。在單一國家中，瑞典兒童以35%的患病率居首，而突尼斯僅為0.65%。

?中國現狀：根據《特應性皮炎基層診療指南（2022年）》，我國的患病率正處于快速上升通道。從2002年1-7歲兒童的2.78%，飆升至2014年的12.94%。更令人擔憂的是，1-12月齡嬰兒的患病率竟高達30.48%。同時，隨著人口老齡化，老年患者群體也在急劇擴張。

面對如此龐大且痛苦的患者群體，人類亟需一種能夠從根源上阻斷疾病進程的“終極武器”。

二、IL-4Rα與2型炎癥的免疫密碼

在漫長的時間里，醫生們只能依靠外用糖皮質激素和廣譜免疫抑制劑來“鎮壓”特應性皮炎。這些療法雖然能暫時緩解癥狀，但副作用大，且停藥后極易復發。直到免疫學取得突破性進展，科學家們才找到了引發這場皮膚風暴的“幕后黑手”——2型炎癥反應。

2.1免疫系統的分工與2型炎癥的崛起

人體的免疫系統有著極其精密的兵種劃分。簡單來說，1型免疫（主要涉及TNF-α、IFNγ等因子）和3型免疫（主要涉及IL-17、IL-23等因子）通常負責抵御細菌、病毒等細胞內感染，并驅動了諸如銀屑病（牛皮癬）、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎等經典自身免疫疾病。在這個領域，誕生了修美樂（阿達木單抗）、喜達諾（烏司奴單抗）等一代神藥，市場競爭已是紅海。

而2型免疫，原本是人體為了對抗寄生蟲感染而進化出的一套防御機制。然而，當這套系統發生異常亢進時，它就會對外來的無害物質（如花粉、塵螨）或者自身的組織發起猛烈攻擊，引發一系列過敏性疾病，包括特應性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎等。

季節性過敏性鼻炎的發病機制

2.2明星分子IL-4與關鍵受體IL-4Rα

在2型炎癥的指揮系統中，白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-13（IL-13）是兩個至關重要的“傳令兵”。

IL-4發現于上世紀80年代，它是一個由四個α-螺旋構成的小分子蛋白，主要由活化的CD4+T細胞分泌。它的威力極大：

①指揮官角色：誘導初始T細胞向Th2細胞分化，啟動并放大整個2型炎癥瀑布。

②招募新兵：與IL-13聯手，吸引嗜酸性粒細胞在炎癥部位大量聚集。

③制造武器：刺激B細胞產生大量的IgE抗體，直接引發過敏反應。

然而，無論IL-4和IL-13如何活躍，它們都必須與靶細胞表面的受體（Receptor,R）結合，才能將進攻的信號傳遞進細胞內部。這就像是鑰匙必須插入特定的鎖中才能開門。

科學家們仔細研究了這把“鎖”（受體），發現了令人驚嘆的生物學精巧設計：

?Ⅰ型受體：由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，只認IL-4這把鑰匙。

?Ⅱ型受體：由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成，既能被IL-4開啟，也能被IL-13開啟。

核心發現：無論是Ⅰ型受體還是Ⅱ型受體，它們都共享一個核心的部件——IL-4Rα亞基。

這意味著，如果能夠研發出一種藥物，精準地鎖死IL-4Rα這個亞基，就能同時廢掉IL-4和IL-13這兩個致病元兇的武功，實現“一石二鳥”的雙重阻斷效應。對于特應性皮炎患者而言，阻斷了這一通路，就切斷了“瘙癢-抓撓-屏障破壞-炎癥加劇”的惡性循環。

2.3研發浪潮：從妥協到精準

既然靶點明確，全球藥企聞風而動。在達必妥橫空出世之前，業界已經進行過多次嘗試：

?細胞因子療法：早在1990年，Immukin就作為細胞因子類藥物獲批。

?小分子抑制劑：1995年，日本大鵬藥品研發了全球首個選擇性Th2細胞因子抑制劑甲磺司特，在哮喘和過敏性鼻炎中表現出色，但其特異性和效能仍有局限。

?外用藥的改良：2001年，諾華推出了親脂性抗炎藥吡美莫司乳膏。它能高選擇性地抑制T細胞活化，副作用小，至今仍是中國市場的暢銷藥，但它僅適用于輕中度患者的局部治療，無法系統性地解決重度患者的痛苦。

真正的革命，等待著單克隆抗體技術的降臨。

三、達必妥的誕生前夜

達必妥的成功，不僅是科學的勝利，更是兩家制藥企業——賽諾菲（Sanofi）與再生元（Regeneron）相互成就的商業傳奇。

度普利尤單抗抑制2型炎癥反應

3.1賽諾菲的逆襲與安萬特的“嫁妝”

時間退回20世紀90年代末，當時的賽諾菲還只是一個排名全球第35位的法國制藥企業，時刻面臨著被國際巨頭吞并的危險。為了自救，賽諾菲開啟了激進的并購擴張之路。

1999年，賽諾菲與當時的法國第三大藥企（曾由歐萊雅控股）Synthelabo合并。然而，剛想坐上法國制藥界頭把交椅的賽諾菲，轉眼就被另一場合并搶了風頭——德國Hoechst與法國Rhone-Poulenc合并成了安萬特（Aventis）。

不甘屈居人后的賽諾菲展現出了極強的進取心。2004年底，賽諾菲豪擲478億歐元，強行發起了對安萬特的惡意收購。幾經博弈，蛇吞象的并購最終完成，賽諾菲借此一躍成為全球頂級的制藥巨頭。

在這場震驚業界的并購案中，賽諾菲不僅獲得了安萬特現有的龐大產品線，還意外收獲了一份價值連城的“嫁妝”——安萬特于2003年與美國生物技術公司再生元簽訂的一份合作開發協議。賽諾菲的管理層眼光極其毒辣，他們沒有廢棄這份協議，反而在此后多年不斷加碼，深化了與再生元的同盟關系。

3.2再生元的“技術兵工廠”

再生元制藥在業內以其強大的底層技術平臺聞名遐邇。他們擁有兩大“源頭型”利器：

①Traps技術平臺：用于開發融合蛋白，其打造的眼科神藥阿柏西普（Eylea）至今仍是業界標桿。

②VelociSuite技術平臺：這是一個抗體藥物開發的“兵工廠”，集成了從靶點鑒定到動物模型（VelociGene,VelociMouse）、再到抗體生成的全鏈條技術。

特別是其中的VelocImmune小鼠平臺，能夠極其高效地篩選出能夠直接用于人體的全人源單克隆抗體。2007年，賽諾菲正是看中了這項技術，與再生元達成了更為深入的合作協議。2009年，雙方進一步擴大合作范圍，而達必妥（Dupilumab），就是在這個時期從VelociSuite平臺中孕育而生的巔峰之作。

在這場堪稱完美的合作中，再生元扮演了“天才發明家”的角色，負責早期的藥物發現和分子設計；而賽諾菲則發揮了“全球戰略家”和“執行機器”的作用，憑借其龐大的臨床網絡和商業化能力，將這個分子推向了世界。

四、從臨床數據看“藥王”的硬核實力

一款藥物能否成為重磅炸彈，歸根結底要看臨床試驗數據。2009年，達必妥正式步入臨床開發階段。自此，賽諾菲和再生元開啟了一場浩浩蕩蕩的臨床征途。截至目前，全球圍繞該藥物開展的I至III期臨床試驗多達46項。

達必妥的臨床開發策略極具邏輯性：先在成人的特應性皮炎（AD）上打開缺口，然后向下橫掃所有年齡段的兒童患者，最后向其他由2型炎癥驅動的疾病（如哮喘、鼻息肉）全面開花。

4.1核心戰役：拿下成人特應性皮炎

為了斬獲首個適應證，兩家公司設計了三項極其嚴苛的關鍵性Ⅲ期臨床試驗：SOLO-1、SOLO-2和LIBERTYADCHRONOS。

?SOLO-1&SOLO-2（雙胞胎研究）：

這兩項為期16周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗分別納入了671名和708名中重度成人患者。結果堪稱驚艷：在每兩周給藥一次（Q2W）的劑量組中，高達38%（SOLO-1）和36%（SOLO-2）的患者實現了皮損幾乎完全清除（IGA評分0/1），而安慰劑組這一數字僅為10%和8%。在改善濕疹面積和嚴重程度（EASI-75）方面，達必妥同樣對安慰劑形成了碾壓之勢。

?LIBERTYADCHRONOS（持久戰）：

為了驗證長期療效和安全性，這項試驗長達52周，共納入740名患者。患者在接受局部皮質類固醇基礎治療的同時，聯用達必妥。數據顯示，在長達一年的治療期內，達必妥依然保持了卓越的療效，且嚴重不良反應率極低（僅為4%，甚至低于安慰劑組的5%）。

憑借這三項無懈可擊的數據，2017年3月，FDA毫不猶豫地向達必妥發放了上市通行證。

4.2極速下沉：從青少年到嬰兒的全面覆蓋

特應性皮炎是一個高度集中在嬰幼兒期的疾病，約90%的患者在5歲前發病。針對兒童的藥物開發歷來是業界的硬骨頭，因為倫理審查嚴、安全性要求極高、受試者招募困難。但賽諾菲沒有退縮，他們迅速啟動了三大“擴齡”試驗：

這套組合拳打下來，達必妥成為了全球唯一一款覆蓋從6個月大嬰兒到成年人全人群的特應性皮炎系統治療藥物。這種針對同一適應證進行深耕和全面覆蓋的戰略，為其筑起了一道極高的商業護城河。

4.3跨界出擊：開拓藍海新版圖

如果僅僅停留在皮膚病領域，達必妥還不足以成為千億級別的藥王。它真正的可怕之處在于其靶點IL-4Rα對整個2型炎癥的廣譜抑制能力。賽諾菲迅速將目光投向了另一個擁有龐大患者基數的疾病——哮喘。

在針對哮喘的開發中，DRI12544（24周劑量探索）、QUEST（52周長期療效驗證）和VENTURE（24周減糖皮質激素驗證）三大戰役接連告捷。

?在QUEST試驗（1902人）中，達必妥顯著降低了難以控制的重度哮喘患者的發作頻率，并極大改善了肺功能。

?在VENTURE試驗中，最令人振奮的數據出現了：對于極度依賴口服糖皮質激素的重度哮喘患者，使用達必妥24周后，48%的患者徹底停用了糖皮質激素（安慰劑組僅為25%），激素使用劑量平均減少了70.1%。這對于長期受困于激素副作用的哮喘患者而言，無疑是革命性的福音。

除此之外，達必妥又勢如破竹地拿下了慢性鼻竇炎伴鼻息肉（SINUS研究）、結節性癢疹（PRIME研究）、嗜酸性粒細胞性食管炎、慢性阻塞性肺病（COPD）等多個長期缺乏有效系統性治療手段的“藍海”適應證。它的適應證拓展史，實質上就是人類對抗2型炎癥的凱歌。

達必妥適應癥

圖源：摩熵醫藥-全球藥物研發數據庫

五、千億銷量的“飛輪效應”與“中國速度”

一款偉大的分子能夠轉化為現象級的商業產品，背后離不開精妙的市場運作。達必妥的銷售曲線，堪稱制藥界近十年來最陡峭的增長奇跡。

5.1爆炸式增長的財務表現

特應性皮炎市場規模龐大，已成為各大藥企激烈角逐的重要領域。近年來，全球特應性皮炎藥物市場呈現出迅猛增長態勢，從2011年的44億美元攀升至2022年的122億美元，年復合增長率達15.8%。

在特應性皮炎市場中，達必妥占據著領軍地位。2017年3月28日，達必妥率先于美國獲批上市。上市次年，其全球銷售額便迅速逼近10億美元；2019年，銷售額突破20億美元；2021年，銷售額超過50億美元；至2023年，銷售額更是突破百億美元大關，占賽諾菲集團總營收的25.37%。該產品從上市到成為標志性重磅藥物僅用時7年，在眾多重磅藥物中表現極為突出。

賽諾菲集團度普利尤單抗銷售額占比

5.2令人驚嘆的“中國速度”

中國是賽諾菲的全球第二大市場，達必妥在這片土地上展現出了令人咋舌的推進效率。

2019年12月，賽諾菲向中國國家藥品監督管理局（NMPA）遞交了上市申請。僅僅6個月后（2020年6月），達必妥便在中國成功獲批。更震撼的是商業化執行力：從獲批到開出全國首張處方，僅用了短短25天！

但這還只是開始。賽諾菲的管理層深知，在中國的醫藥市場，“醫保”才是引爆銷量的終極密碼。2020年12月，剛剛上市幾個月的達必妥，就以極具誠意的姿態通過了國家醫保談判，并于2021年3月1日正式落地。

從高不可攀的自費天價藥，到醫保報銷后的普惠神藥，用藥可及性的瞬間打通，讓達必妥在中國的銷量一飛沖天。2022年國內銷售額突破12億人民幣，2023年翻倍至25億人民幣。

目前，達必妥在我國已實現了6大適應證的全面覆蓋。據悉，賽諾菲對中國市場的銷售峰值預期高達70億人民幣，這意味著其在中國仍有近兩倍的增長空間。

六、IL-4Rα抑制劑的最新研究進展

王座之下，從來不乏挑戰者。面對達必妥這塊誘人的百億美金蛋糕，全球生物藥企紛紛將研發炮口對準了IL-4R靶點。根據摩熵醫藥數據庫顯示，截至目前，全球在研的IL-4R抑制劑（涵蓋創新藥、改良型新藥以及生物類似藥）多達93款，競爭態勢已呈現出千帆競發之勢。

研發階段分布

圖源：摩熵醫藥數據庫

在眾多追趕者中，來自中國康諾亞生物醫藥科技有限公司的司普奇拜單抗（Stapokibart）無疑是最亮眼的一顆新星。2024年9月，它獲得NMPA批準上市，成為全球第二款、國產首款IL-4Rα單抗藥物，填補了國產特應性皮炎生物制劑領域的空白。康諾亞的審批引擎仍在全速運轉，隨后的短短幾個月內，該藥又接連斬獲了慢性鼻竇炎伴鼻息肉（2024年12月）以及季節性過敏性鼻炎（2025年2月）等新適應證，且針對哮喘和慢阻肺的臨床研究也在緊鑼密鼓地推進中。

作為后來者，與已在市場中占據一定地位的度普利尤單抗相比，司普奇拜單抗在多個維度展現出顯著優勢：

①結構特性：司普奇拜單抗擁有全新的互補決定區序列，這使其在結合抗原時具備更強的能力，能夠實現對IL-4與IL-4Rα結合的完全阻斷；反觀度普利尤單抗，僅能部分阻斷IL-4與IL-4Rα的結合。

②療效數據：在16周的頭對頭對比性質的臨床數據中（注：非絕對嚴格頭對頭試驗，但基于同類試驗數據參考），司普奇拜單抗達到EASI-75的比例為66.9%（達必妥為57.3%），IGA評分清零比例為44.2%（達必妥為26.8%）。這種在皮損清除率上的顯著提升，讓臨床醫生和患者充滿期待。

③價格優勢：在定價策略上，司普奇拜單抗（300mg，2488元/支）直接對標且低于達必妥（300mg，2780.8元/支）。隨著未來有望納入國家醫保，國產創新藥的成本優勢將被無限放大。

此外，國內如三生國健、智翔金泰、恒瑞醫藥等傳統與創新藥企巨頭，其針對IL-4R的同類藥物均已推進至臨床三期。可以預見，在特應性皮炎這一賽道，一場慘烈的價格與療效之戰即將打響。

企業國內競爭格局分析

圖源：摩熵醫藥數據庫

結語

達必妥的崛起，是現代新藥研發史上的一座豐碑。從最初在古羅馬殘卷中被記錄的“皮膚瘙癢”，到如今分子層面精準阻斷的抗體，人類走過了兩千年的漫長夜路。

回顧其稱王之路，賽諾菲與再生元為整個行業留下了極其寶貴的戰略啟示：

①First-in-Class的絕對紅利：選對靶點（IL-4Rα）并成為首創者，意味著你可以在較長一段時間內獨享整片藍海，建立起堅不可摧的先發優勢與患者品牌忠誠度。

②極致的生命周期管理（LCM）：不要滿足于單一適應證。通過“縱向”（從成人拓展至6個月嬰兒）吃透單一疾病譜，同時“橫向”（從皮膚科跨界至呼吸科、五官科）不斷開發藍海適應證，是實現產品價值最大化的唯一路徑。

③兵貴神速的市場執行力：尤其是在中國這樣快速變革的龐大市場，研發速度、審批效率、商業化落地以及敏銳的醫保談判策略，缺一不可。

新老交替是科學界的鐵律。也許在未來，隨著司普奇拜單抗等更優秀的“Me-better”甚至“Best-in-Class”分子的圍剿，達必妥的市場份額會受到沖擊。但無論如何，達必妥作為開啟2型炎癥靶向治療紀元的“一代藥王”，其拯救無數患者于水火的功績，將被永遠銘刻在醫學史的豐碑之上。