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近日，蘭州大學化學化工學院天然產物化學全國重點實驗室岳建民、董世輝、羅尚文研究團隊在《Journal of the American Chemical Society》發表題為“Discovery and Biosynthesis of Lanthipeptides Featuring an Azepinoindole Scaffold by Radical SAM Enzyme-Catalyzed C-C Bond Formation”的研究論文。
核糖體合成和翻譯后修飾多肽（核糖體肽）是天然產物結構與功能多樣性的重要來源，不斷涌現的新型修飾酶持續拓展著核糖體肽的化學空間。然而，迄今尚未有研究報道在羊毛硫肽（lanthipeptide）生物合成過程中由自由基S-腺苷甲硫氨酸（SAM，rSAM）酶催化形成C–C鍵。
蘭州大學化學化工學院天然產物化學全國重點實驗室岳建民、董世輝、羅尚文研究團隊發現了一類具有全新后修飾骨架的羊毛硫肽Azepinopeptide A，其N端Trp1與Pro2在rSAM酶催化下形成分子內C–C鍵，構建出此前未見于核糖體肽中的azepino[3,4-b]indole骨架。生物活性研究表明，Azepinopeptide A及其類似物Azepinopeptide B在神經細胞氧糖剝奪/復氧模型中表現出顯著的神經保護活性，具有進一步開發潛力。
研究進一步闡明了該類rSAM酶識別成熟羊毛硫肽底物并催化C–C鍵形成的分子機制，揭示其區別于已知核糖體肽rSAM酶的底物識別模式和結構特征。生物信息學分析進一步表明，該類生物合成基因簇廣泛分布于自然界，具有豐富的天然產物挖掘潛力。該研究不僅拓展了rSAM酶催化反應的化學空間和底物范圍，豐富了核糖體肽天然產物的結構多樣性，也為中等尺寸含氮環天然產物的生物合成、酶工程改造及活性分子發現提供了新的理論基礎和酶學策略。
蘭州大學2023級博士研究生王鴻雁為第一作者，蘭州大學化學化工學院天然產物化學全國重點實驗室董世輝教授、岳建民教授、羅尚文副教授為共同通訊作者。本研究也得到了蘭州大學藥學院戴建業教授和崔姣姣博士的大力幫助。本研究獲得國家自然科學基金、深圳市科學技術基金和甘肅省科技計劃重大項目資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c08868
來源：蘭州大學
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