上海
近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科尚玉龍副教授團隊在國際期刊Gut上發(fā)表題為Targeting NEK9synergiseswith immunotherapy in hepatocellular carcinoma byremodellingthe immunosuppressive microenvironment的原創(chuàng)研究。該研究揭示蛋白激酶NEK9是肝細胞癌（HCC）免疫逃逸的關(guān)鍵驅(qū)動因子，其小分子抑制劑聯(lián)合PD-L1阻斷劑可顯著增敏免疫治療，為破解肝癌免疫耐藥提供了全新策略。
肝細胞癌對免疫檢查點抑制劑（ICIs）的客觀緩解率不足，根本原因在于腫瘤微環(huán)境中CD8?T細胞浸潤匱乏、髓系抑制性細胞（MDSCs）大量積聚，形成“免疫荒漠”。研究團隊通過大規(guī)模臨床隊列和多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，NEK9在HCC中顯著高表達，且與患者生存期縮短、CD8?T細胞減少及MDSCs增多密切相關(guān)。機制上，NEK9直接磷酸化TRIM28和USP46，促進二者形成復(fù)合物，進而去泛素化并穩(wěn)定NF-κB2蛋白，驅(qū)動PD-L1和趨化因子CXCL1的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。一方面，PD-L1抑制CD8?T細胞效應(yīng)功能；另一方面，CXCL1通過CXCR2軸強力招募MDSCs，形成“雙重免疫屏障”共同驅(qū)動免疫逃逸。
基于這一機制，團隊通過虛擬篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，首次開發(fā)出兩種新型小分子NEK9抑制劑——MIPO和FPTP，二者均能高效結(jié)合NEK9激酶結(jié)構(gòu)域，并在體內(nèi)外顯著抑制NEK9活性。在肝癌原位小鼠模型中，NEK9抑制劑單藥即可降低PD-L1和CXCL1表達，減少MDSCs浸潤，恢復(fù)CD8?T細胞的效應(yīng)表型。更重要的是，當MIPO或FPTP與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用時，腫瘤生長被顯著抑制，小鼠生存期明顯延長，證實二者具有強協(xié)同效應(yīng)。
該研究揭示NEK9作為連接腫瘤增殖與免疫逃逸的樞紐激酶，并提供了一類新型靶向藥物，其磷酸化特征有望作為預(yù)測性生物標志物用于患者分層。這項研究表明，通過藥理學(xué)靶向NEK9重塑腫瘤微環(huán)境，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤是可行的，為肝癌免疫聯(lián)合治療開辟了新方向。
原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/06/25/gutjnl-2026-338449
制版人：十一
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