PNAS?| 周君/劉曉敏報道METTL5缺失脅迫下p53維持線粒體呼吸促肺癌進展的機制及其干預策略

在腫瘤發生發展過程中，癌細胞常通過重編程蛋白質翻譯，以維持其在惡劣微環境下的存活與進展。哺乳動物細胞擁有細胞質和線粒體兩套蛋白質翻譯系統。這兩套系統在空間上相對獨立，但通過多種機制協同調控蛋白質合成以確保細胞的正常生長和功能執行，任何一套系統的失調均可導致細胞生長異常，驅動惡性進展。近年來，RNA表觀遺傳修飾對翻譯過程的精細調控日益受到關注。其中，甲基轉移酶METTL5作為催化18S核糖體RNA發生m6A修飾的關鍵“書寫器”，可將修飾精確引入核糖體解碼中心【1-2】。這一獨特修飾能夠重構核糖體局部構象，拉近解碼中心與mRNA的距離，進而促進翻譯進程。既往研究表明，METTL5功能缺失可導致嚴重的發育與行為異常【3】，而其高表達則與乳腺癌進展及肝細胞癌發生密切相關【4-5】。

近日，中國藥科大學周君教授和劉曉敏教授研究團隊在PNAS雜志發表題為p53 overrides METTL5 loss–induced tumor suppression via mitochondrial respiration的研究論文。該研究發現在METTL5缺失脅迫下，p53通過解除對細胞質內TOMM40的翻譯抑制，維持線粒體蛋白質合成及呼吸功能，促進肺癌進展。基于此，團隊提出聯合靶向p53與METTL5的新策略，為p53突變型及野生型肺癌的治療提供分子依據。

作為催化18S rRNA m6A修飾的關鍵甲基轉移酶，METTL5在非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）中呈現顯著高表達，且其表達水平與較高的腫瘤病理分級及淋巴結轉移顯著正相關。為探究METTL5在NSCLC中的生物學功能，研究人員選取A549（p53野生型）和H1299（p53缺失型）細胞系，分別構建METTL5穩定敲除株。實驗結果顯示，METTL5敲除可顯著抑制兩種細胞系的增殖與遷移能力。有趣的是，p53缺失的H1299細胞對METTL5缺失表現出更敏感的效應，其克隆形成能力明顯減弱，且在裸鼠成瘤實驗中腫瘤形成被完全抑制，這一差異引起了研究人員的注意。為解析上述表型差異的內在原因，研究人員綜合運用核糖體足跡譜測序（Ribo-seq）、嘌呤霉素翻譯活性標記法（Surface sensing of translation, Sunset assay）以及L-高炔丙基甘氨酸（HPG）標記線粒體翻譯等技術，對翻譯變化進行系統性分析。結果顯示，METTL5缺失可普遍抑制兩種細胞系的細胞質翻譯活性，但僅p53缺失的H1299細胞呈現出線粒體翻譯水平的顯著下調，并由此導致線粒體呼吸功能下降。研究人員進一步探究了p53在該過程中的調控角色，發現突變型及野生型p53能夠結合線粒體蛋白輸入通道TOMM40轉錄本的5’UTR區域，抑制其翻譯。而METTL5缺失通過下調MDM2的表達，促使p53滯留于細胞核，導致細胞質中p53蛋白水平下降，從而解除其對TOMM40的翻譯抑制，由此維持了核編碼線粒體蛋白的定向轉運及線粒體編碼蛋白的合成，保障腫瘤細胞的能量供應。基于上述發現，研究人員進一步利用siRNA聯合靶向METTL5與p53的策略，在細胞及動物模型中證實 了同時靶向p53與METTL5的協同抗腫瘤效果。

綜上，該研究揭示了METTL5缺失脅迫下，p53通過維持線粒體呼吸促肺癌進展的功能與機制，并基于此提出聯合靶向p53與METTL5的協同治療策略。該策略在細胞及動物模型中展現出顯著的腫瘤細胞增殖抑制效果，為突變型及野生型p53非小細胞肺癌的精準治療提供了分子依據與潛在干預策略。

中國藥科大學博士研究生李國志、李秋杰，博士后張俊，碩士研究生黃逸飛為本文的共同第一作者。中國藥科大學周君教授和劉曉敏教授為本文的共同通訊作者。該研究還得到了蘇州大學李大為教授的指導與幫助。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2604695123

制版人：十一

參考文獻

1. N. Van Tran et al., The human 18S rRNA m6A methyltransferase METTL5 is stabilized by TRMT112.Nucleic Acids Res.47, 7719–7733 (2019).

2.V. V. Ignatova et al., The rRNA m6A methyltransferase METTL5 is involved in pluripotency and developmental programs.Genes Dev.34, 1–15 (2020).

3.L. Wang et al., Mettl5 mediated 18S rRNA N6-methyladenosine (m6A) modification controls stem cell fate determination and neural function.Genes Dis.9, 268–274 (2022).

4.B. Rong et al., Ribosome 18S m6A methyltransferase METTL5 promotes translation initiation and breast cancer cell growth.Cell Rep.33, 108544 (2020).

5. H. Peng et al., N6-methyladenosine (m6A) in 18S rRNA promotes fatty acid metabolism and oncogenic transformation.Nat. Metab.4, 1041–1054 (2022).

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