上海
膜蛋白降解劑（如LYTACs）是當前藥物研發的熱點，但現有技術存在三大痛點：依賴特定內吞受體（限制適用細胞類型）、結構復雜難以制備、無法基因編碼。這些問題嚴重制約了其臨床轉化潛力。
哈爾濱工業大學陳西教授團隊近日在Advanced Science期刊發表的題為Endobody: GeneticallyEncodableNanobody-CPP Chimeras for Degradation of Membrane and Extracellular Proteins的最新研究中，給出了一個極其簡潔的答案：把納米抗體和細胞穿透肽直接連在一起，這個名為Endobody（內吞降解抗體） 的嵌合體，無需任何內吞受體配體，CPP本身就能完成“內吞驅動+溶酶體分選”的雙重任務。
團隊系統比較了陽離子型（R?、TAT）、兩親型（Bac7、pVEC）和疏水型（C105Y、Pep7）三類CPP，最終陽離子R?表現最優——細胞內熒光最強、內體共定位最好、降解效率最高，而且細胞毒性可忽略。并且Endobody的模塊化結構賦予了它極大的靈活性：只需更換納米抗體模塊，就能靶向不同蛋白。
研究的亮點之一是攻克“不可成藥”：降解血清HE4。HE4（人附睪蛋白4） 是卵巢癌的重要血清標志物，但由于缺乏小分子結合口袋，被視作“不可成藥”靶點——小分子降解劑對此束手無策。研究團隊設計了靶向HE4的Endobody（NbHE4-R?），在OVCAR3細胞培養基中實現了 約90%的HE4降解，并顯著抑制了卵巢癌細胞的增殖和遷移。成功實現對HE4這類“無口袋”胞外分泌蛋白的有效降解。
利用Endobody基因可編碼的天然優勢，團隊進一步設計了雙特異性Endobody——將靶向HE4和EGFR的兩種納米抗體通過柔性連接子串聯，實現了細胞外HE4與細胞膜上EGFR的同步降解。這一設計驗證了Endobody平臺的靈活性和可編程性，為需要協同干預多種致病蛋白的復雜疾病提供了全新策略。
部分內吞蛋白會發生“內體逃逸”返回細胞質，從而降低降解效率。為解決這一問題，研究團隊在Endobody中額外引入蛋白酶體靶向結構域（PTD），設計了增強版 EER?P?。這一升級帶來了顯著提升：實現 溶酶體 + 蛋白酶體雙通路降解，“逃逸”部分由蛋白酶體兜底清除；在100 nM低濃度下，降解效果遠超普通Endobody和二價裸納米抗體；有效抑制AKT和ERK的磷酸化，阻斷細胞增殖和存活信號通路；選擇性殺傷EGFR陽性細胞，對EGFR陰性細胞（如HEK293T）無影響，體現出優異的靶向安全性。
Endobody的核心價值在于 “做減法”：1、結構極簡：納米抗體 + CPP，無冗余設計；2、 基因可編碼：重組表達，成本低、一致性好；3、受體非依賴：不受細胞類型限制；4、靶向無口袋蛋白：突破小分子降解劑的上限；5、模塊可編程：支持單特異性、雙特異性、增強型等多種設計。 Endobody為膜蛋白降解領域提供了一個優雅而強大的新工具，有望加速下一代蛋白降解藥物的開發。
論文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.76075
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
學術合作組織
（*排名不分先后）
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
