Adv Sci｜張云鵬團隊整合56萬余單細胞，繪制七類代謝疾病模塊化代謝重塑圖譜并挖掘潛在治療靶點

代謝性疾病（metabolic diseases, MDs）包括肥胖、2型糖尿病（T2D）、妊娠期糖尿病（GDM）、動脈粥樣硬化、痛風、代謝功能障礙相關脂肪性肝病/代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASLD/MASH）以及骨質疏松等，是當前全球疾病負擔持續升高的重要來源【1】。這些疾病雖然發生在不同器官和組織中，但往往都與能量代謝紊亂、脂質代謝異常、氧化應激和慢性炎癥密切相關【2】。然而，既往研究多聚焦于單一疾病或單條代謝通路，難以解釋不同代謝疾病之間為何常常共病，以及不同細胞類型如何通過共同的代謝程序和細胞間通訊共同推動疾病進展。近年來，單細胞轉錄組技術的發展為解析復雜疾病中的細胞異質性和狀態轉換提供了重要工具【3】。然而，不同代謝通路與代謝疾病臨床意義之間的關聯仍不明確。

近日，哈爾濱醫科大學張云鵬教授團隊在AdvancedScience在線發表了題為AnIntegrative Strategy Delineates Modular Metabolic Remodeling and Potential Therapeutic Targets Across MetabolicDiseases的研究文章。研究團隊構建了七類人類代謝疾病的單細胞代謝圖譜，并通過RankAve整合評分、代謝模塊分析及轉錄調控網絡構建，系統揭示了代謝疾病中共享與特異的代謝重編程機制及潛在治療靶點。

該研究系統整合GEO數據庫中肥胖、2型糖尿病（T2D）、妊娠期糖尿病（GDM）、動脈粥樣硬化、痛風、代謝功能障礙相關脂肪性肝病/代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASLD/MASH）以及骨質疏松七類代謝疾病的單細胞轉錄組數據，構建人類代謝疾病單細胞圖譜。最終整合獲得562,699個高質量細胞，覆蓋86名患者，并注釋為28種主要細胞類型。盡管樣本來源涵蓋血液、脂肪組織、胎盤和動脈粥樣硬化斑塊等不同組織環境，整合圖譜仍能揭示共享細胞群體中的疾病相關組成變化。例如，T2D中CD8+細胞毒性T細胞、NK細胞和漿細胞樣樹突狀細胞增加，GDM中巨噬細胞富集，而內皮細胞更偏向對照組織，提示代謝疾病進展伴隨免疫和基質細胞重塑。

為穩健評估代謝活性，研究同時采用AddModuleScore、AUCell、UCell、GSVA和ssGSEA五種基因集評分方法，并設計十種數學整合策略進行比較。通過相關性一致性、隨機抽樣穩健性和bootstrap穩定性評估，RankAve表現出最佳綜合性能，并在單細胞和bulk轉錄組中均具有較好穩定性。基于RankAve評分，研究識別出89條在疾病狀態中穩定富集的代謝通路。其中，動脈粥樣硬化以谷胱甘肽代謝最突出，提示氧化還原穩態參與血管炎癥和斑塊進展；GDM以活性氧解毒通路為主，符合氧化應激參與胰島素抵抗和胎盤功能障礙的機制；痛風中硒代氨基酸代謝突出；MASLD/MASH中磷脂酰肌醇信號通路排名靠前；肥胖與酪氨酸代謝增強相關；骨質疏松與C3類代謝型谷氨酸受體相關通路聯系緊密；T2D中葡萄糖代謝位居首位，直接對應其核心病理基礎。

考慮到代謝疾病通常由多條通路協同驅動，研究將89條疾病富集通路在患者層面進行偽bulk匯總，并利用WGCNA構建代謝通路協同網絡，最終劃分出15個代謝模塊（Metabolic module, MM）。MM01以內含肌醇磷酸代謝為核心，指向營養感知和能量穩態；MM02以氨基酸及其衍生物代謝為主，并連接硒代氨基酸代謝和RNA代謝，提示代謝-轉錄耦合程序；MM15包含通路最多，核心貢獻來自亞油酸代謝，反映脂質失衡、脂肪生成和炎癥反應。疾病層面，GDM涉及9個模塊，提示最廣泛的代謝重編程；MASLD/MASH和痛風分別偏向MM01和MM02；T2D患者則表現出明顯異質性。細胞層面，多數模塊在巨噬細胞、上皮細胞和增殖細胞中得分較高，提示不同細胞群可通過特定代謝模塊參與炎癥微環境塑造。

為解析上游調控，研究進一步篩選代謝疾病相關轉錄因子，最終獲得479個高置信度TF。其中，七類疾病共享17個核心TF，提示存在共同轉錄調控基礎；同時，各疾病仍具有特異性調控特征。例如，痛風相關MM02中MYC、NPM1和GABPA與模塊活性強相關，并主要在B細胞和T細胞中表達；動脈粥樣硬化相關MM11中NFIA和AHR在內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和肥大細胞中較高表達；骨質疏松相關MM15涉及ZNF217、RARG、HDAC9和JUND等因子，形成“共享核心+疾病特異外殼”的調控結構。

細胞間通訊分析進一步將代謝模塊與配體-受體（L-R）信號連接。研究利用CellChat推斷顯著互作，并整合TF-L-R-MM關系，構建跨細胞類型調控網絡。結果顯示，免疫細胞在七類疾病通訊網絡中持續處于核心位置。STAT家族、RELA和NFKB1廣泛參與多個模塊調控，而STAT6在MM08中相對特異，并與CCL5-CCR3等免疫信號軸相關。APP-CD74軸在T2D、痛風和動脈粥樣硬化中反復出現；MASLD/MASH和肥胖共享AR、ESR1等激素響應相關TF；骨質疏松中CXCL12-CXCR4軸增強，提示內皮-免疫互作參與骨微環境異常。

最后，研究基于Drug2cell、ChEMBL和分子對接，對配體、受體和TF進行可藥物性排序，共鑒定63個潛在治療靶點，包括23個受體、25個配體和16個TF。分子對接提示CXCR4-plerixafor、HIF1A-ciclopirox olamine、NFE2L2-retinol、IGF1R-entrectinib和FPR1-penicillin G potassium等組合具有潛在結合優勢，仍需后續實驗和臨床研究驗證。研究還開發了scMetabolismExplorer平臺，為代謝模塊、轉錄調控、細胞通訊和候選靶點探索提供交互式資源。

綜上所述，這項研究提出了一個系統性框架，將七類代謝疾病中的單細胞轉錄組、代謝通路活性、模塊化重塑、轉錄調控、細胞間通訊和藥物靶點發現連接起來，為理解代謝疾病異質性、共病機制和免疫-代謝互作提供了新的系統生物學視角，也為未來開展機制驗證、標志物開發和靶向干預提供了重要資源。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76250

資源鏈接：https://scmetabolismexplorer.shinyapps.io/shiny/

制版人：十一

參考文獻

1. H. Zhang, X.-D. Zhou, M. D. Shapiro, et al., “Global Burden of Metabolic Diseases, 1990–2021,”Metabolism160 (2024): 155999.

2. H. Katagiri, “Inter-Organ Communication Involved in Metabolic Regulation at the Whole-Body Level,”Inflammation and Regeneration43(2023): 60.

3. A. A. Kolodziejczyk, J. K. Kim, V. Svensson, J. C. Marioni, andS. A. Teichmann, “The Technology and Biology of Single-Cell RNA Sequencing,”Molecular Cell58 (2015): 610–620.

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