JCI丨郭雪江/程青/宋曉峰/秦超團隊揭示克氏綜合征胚胎睪丸間質細胞增殖分化障礙的機制

克氏綜合征（Klinefelter syndrome, KS）是臨床上最常見的性染色體非整倍體疾病，在新生男嬰中的發病率約為1/650【1】。患者常面臨不育、激素紊亂等問題。長期以來，由于兒童期及青春期KS缺乏典型的早期臨床表現，導致診斷率普遍偏低【2】。因此現有的研究多集中于成年患者群體，而對疾病早期發生發展認知有限。已有研究證實，KS胚胎生殖細胞發育阻滯和遷移受損共同導致生殖細胞數量減少【3】，而對負責睪丸的微環境以及分泌雄激素的支持細胞和間質細胞的影響機制，至今仍未完全闡明。

近日，南京醫科大學生殖醫學與子代健康全國重點實驗室的郭雪江教授聯合多家單位在Journal of Clinical Investigation雜志上發表了題為Single-cell analysis of fetal testis reveals dysfunction of humanLeydigcells inKlinefeltersyndrome的研究文章，研究團隊發現KS胚胎支持細胞中存在兩個細胞簇，其中XIST陰性簇表現出獨特的基因表達模式，且G2/M期比率異常升高。胎兒KS間質細胞MAPK信號通路異常激活及X連鎖的EIF1AX高水平表達導致的增殖增加和分化受阻。抑制MAPK信號可部分挽救KS間質細胞的過度增殖、分化缺陷和雄激素分泌異常。而EIF1AX過表達則可在間質細胞系中重現增殖增加和睪酮合成能力下降的表型。這些發現揭示了KS體細胞的早期病理機制，并為早期干預策略奠定了基礎。

為深入探究胚胎期KS睪丸的病理機制，研究人員對胎兒KS樣本及對照睪丸組織進行單細胞轉錄組測序分析。結果表明其支持細胞表現出顯著的細胞異質性，其中XIST陰性亞群伴隨FOSB基因的異常高表達，并呈現出G2/M期細胞比例異常升高以及細胞極性與細胞骨架結構的紊亂。細胞間通訊網絡分析進一步揭示，支持細胞與間質細胞之間的信號交流（特別是MK通路）顯著下降，提示生精微環境在胚胎期就已出現異常。

進一步，通過對成年期與胚胎期KS間質細胞進行比較分析，研究者發現：兩個發育階段的間質細胞均表現出細胞數量異常增多及分化成熟障礙。單細胞轉錄組測序數據顯示，兩時期間質細胞共享大量差異表達基因，且這些基因主要富集于細胞凋亡、細胞分化、細胞周期調控與類固醇激素合成相關通路。綜上，生理狀態下間質細胞通過增殖與分化的精密協調維持穩態【4】，而KS間質細胞在胚胎期和成年期均喪失了這一平衡調控，表現為增殖異常活躍與分化進程阻滯并存的持續病理狀態。

在機制上，研究者發現KS胚胎間質細胞中MAPK信號通路呈現顯著激活狀態，同時X連鎖基因EIF1AX的表達水平明顯上調。利用MAPK抑制劑對KS胚胎睪丸以及原代胎兒間質細胞進行干預抑制MAPK信號通路，可部分挽救KS間質細胞的過度增殖表型、改善其分化缺陷及雄激素分泌功能。而在間質細胞系中過表達EIF1AX，能模擬KS間質細胞增殖能力增強、睪酮合成能力下降的表型。

綜上所述，該研究系統揭示了KS體細胞（尤其是間質細胞）的早期病理改變及其分子調控機制，為理解該疾病的胚胎起源提供了新的理論依據，同時為開發針對KS的早期干預策略奠定了重要的實驗基礎。

南京醫科大學嚴彤博士和陳冠成碩士、南京醫科大學第一附屬醫院張潔醫師和魯南醫師、南京航空航天大學賈雯靜博士為共同第一作者。南京醫科大學郭雪江教授、南京醫科大學附屬婦產醫院程青主任、南京航空航天大學宋曉峰教授和南京醫科大學第一附屬醫院秦超主任為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/201124

制版人：十一

參考文獻

1. Kanakis GA, and Nieschlag E. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism.Metabolism.2018;86:135-44.

2. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study.JClinEndocrinolMetab.2003;88(2):622-6.

3. Lu Y, et al. How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells.Nature.2024;635(8040):960-8.

4. Odeh HM, et al. Regulation of the proliferation and differentiation of Leydig stem cells in the adult testis.BiolReprod.2014;90(6):123.

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