Mol?Ther｜馬珂團隊發現靶向生物鐘的小分子激活劑CM002

生物鐘是一種機體內驅動約24小時周期性振蕩的分子機制，在多種代謝過程中發揮著重要調控作用【1, 2】。其中，脂肪細胞代謝通路的生物鐘調控對于維持營養穩態至關重要，而生物鐘紊亂則會導致肥胖和胰島素抵抗。盡管人們開始尋找用于藥物開發的生物鐘調節小分子，但直接靶向 介導生物鐘輸出的核心轉錄激活因子（CLOCK/BMAL1），用于治療肥胖和代謝疾病的研究仍未得到開展。本研究是對該領域的一次探索，并取得了突破性的進展。

近日，希望之城貝克曼研究所馬珂團隊在Molecular Therapy雜志上發表了題為Discovery of circadian clock activators with anti-obesity efficacy via suppression ofadipocyte development and hypertrophy的研究文章。他們發現并成功開發了靶向內源性生物鐘的全新小分子激活劑CM002。CM002能增強脂肪細胞內的生物鐘節律振蕩，抑制脂肪細胞發育的不同階段并減少成熟脂肪細胞的脂質儲存。在正?；蚍逝中∈篌w內注射CM002可增強特定脂肪組織中的生物鐘活性，消除脂肪細胞肥大并提高胰島素敏感性，為開發生物鐘激活劑作為抗肥胖療法的新途徑提供了機制基礎。

該團隊先通過對生物鐘調節劑的高通量篩選發現了常用抗菌劑氯己定（Chlorhexidine）是一種生物鐘激活劑，再通過對其結構類似物的篩選和化學修飾得到了新型化合物CM002。氯己定和CM002 都能通過激活 Wnt 信號通路，顯著抑制間充質干細胞（C3H10T1/2）向脂肪細胞譜系的分化，并阻斷脂肪祖細胞（3T3L1）的終末分化。相比之下，CM002具備更高的生物鐘調節活性，能產生更強效的抗脂肪生成作用。此外，CM002還能激活成熟脂肪細胞中的生物鐘，抑制 脂肪生成因子和生成酶，進而限制脂質儲存，并在人類原代脂肪祖細胞中驗證了有效性。

在普通飼料喂養和高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，CM002的腹腔給藥均表現出顯著的體重降低，并且主要是脂肪量（Fat mass）的減少，而肌肉量（Lean mass）保持不變。同時，小鼠還表現出偏好脂肪氧化的代謝轉換（RER值降低），肌肉中的代謝氧化作用增強，空腹血糖會降低，胰島素敏感性也能得到提高。

在另一項相關研究中，該團隊通過對天然化合物的高通量篩選，發現了多種生物鐘次級轉錄激活因子（RORα）激活劑。柑橘黃酮類化合物柚皮素（Naringenin）能夠通過激活RORα調節生物鐘活性，抑制脂肪生成并促進脂肪組織褐變，可顯著減少小鼠體重及脂肪量【3】。而抗衰老藥類黃酮化合物槲皮素（Quercetin）和漆黃素（Fisetin）也能激活生物鐘，阻斷脂肪細胞的成熟與肥大，減少小鼠脂肪組織中的脂質儲存，提高胰島素敏感性【4】。

綜上所述，這些研究發現了新的生物鐘激活劑，并闡明了它們通過抑制脂肪細胞發育和肥大而發揮出強大的抗肥胖作用。這些發現具有很強的轉化價值，為靶向生物鐘進行肥胖干預提供了機制基礎，為小分子藥物開發奠定了基礎，并有望為II型糖尿病的臨床治療提供新方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.06.038

制版人：十一

參考文獻

1. Ta Takahashi, J. S. (2017). Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock.Nature Reviews Genetics, 18(3), 164-179.

2. Bass, J., & Takahashi, J. S. (2010). Circadian integration of metabolism and energetics.Science, 330(6009), 1349-1354.

3. Xiong, X., Pangemanan, J., Kiperman, T., Sun, Z., Paul, A., Yechoor, V., & Ma, K. (2026). Clock Modulation by Naringenin Suppresses Lipogenesis and Promotes Adipose Tissue Browning.Journal of Cellular Physiology, 241(4), e70175.

4. Xiong, X., Pangemanan, J., Kiperman, T., Sun, Z., Paul, A., Yechoor, V., & Ma, K. (2026). Quercetin and Fisetin activate circadian clock via RORα and inhibit adipocyte growth.bioRxiv.

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