npj Regen Med | 利用腎臟多組學(xué)研究揭示Senolytic清除衰老細(xì)胞的系統(tǒng)性獲益

腎臟衰老是老年人慢性腎臟病、急性腎損傷易感性增加以及腎功能下降的重要基礎(chǔ)。隨著年齡增長(zhǎng)，腎臟會(huì)逐漸出現(xiàn)腎單位丟失、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化、慢性炎癥和代謝紊亂等改變。其中，細(xì)胞衰老被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)腎臟老化的重要機(jī)制之一。衰老細(xì)胞不僅自身功能下降，還會(huì)通過(guò)分泌炎癥因子和促纖維化因子，持續(xù)破壞組織微環(huán)境，加速衰老及相關(guān)腎損傷進(jìn)程。

清除衰老細(xì)胞的senolytic therapy近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。其中，達(dá)沙替尼和槲皮素聯(lián)合用藥，即D+Q，是目前研究較多的一類清除衰老細(xì)胞方案。已有研究顯示，D+Q可在多種衰老相關(guān)疾病模型中降低衰老細(xì)胞負(fù)荷并改善組織功能。然而，在自然衰老腎臟中，長(zhǎng)期D+Q干預(yù)如何影響不同腎臟細(xì)胞類型、代謝狀態(tài)和細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)，仍缺乏系統(tǒng)解析。

近日，深圳大學(xué)附屬南山醫(yī)院、深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部、德國(guó)格賴夫斯瓦爾德大學(xué)醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)在npjRegenerative Medicine發(fā)表了題為Multi-omics profiling reveals systemic rejuvenation of the aged kidney throughsenolytictherapy的研究論文。該研究通過(guò)長(zhǎng)期D+Q干預(yù)自然衰老小鼠，并結(jié)合組織學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，系統(tǒng)揭示了清除衰老細(xì)胞對(duì)老年腎臟衰老、炎癥、纖維化、脂質(zhì)代謝異常和細(xì)胞間通訊紊亂的改善作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，老年小鼠腎臟中p16、p21和SA-β-gal等衰老標(biāo)志物明顯升高，而D+Q治療后這些指標(biāo)顯著下降。同時(shí)，老年腎臟中抗衰老相關(guān)蛋白Klotho表達(dá)降低，D+Q干預(yù)后得到部分恢復(fù)。這說(shuō)明長(zhǎng)期清除衰老細(xì)胞能夠有效降低老年腎臟的衰老負(fù)荷，并改善腎臟衰老相關(guān)分子表型。

在組織水平上，D+Q治療能夠緩解老年腎臟的結(jié)構(gòu)損傷、腎小球改變和腎小管間質(zhì)纖維化。與此一致，炎癥及促纖維化相關(guān)分子IL-6、NF-κB和TGF-β在老年腎臟中明顯激活，而D+Q干預(yù)后顯著下降。這表明，清除衰老細(xì)胞不僅影響衰老標(biāo)志物本身，也能改善老年腎臟中的炎癥和纖維化微環(huán)境。

進(jìn)一步的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，D+Q治療可引起老年腎臟廣泛的蛋白質(zhì)組重塑，涉及凋亡細(xì)胞清除、細(xì)胞增殖、PPAR信號(hào)通路、脂肪酸代謝、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)重塑等過(guò)程。研究還發(fā)現(xiàn)，D+Q能夠恢復(fù)PPARα及其下游脂肪酸氧化相關(guān)分子的表達(dá)，減少腎小管脂質(zhì)堆積和脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，提示其可能通過(guò)改善脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)減輕老年腎臟損傷。

單細(xì)胞RNA測(cè)序進(jìn)一步顯示，腎臟衰老并不是單一細(xì)胞類型的改變，而是近端小管細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和足細(xì)胞等多種細(xì)胞共同參與的系統(tǒng)性過(guò)程。D+Q治療后，多種腎臟細(xì)胞類型的衰老轉(zhuǎn)錄特征得到緩解，整體細(xì)胞狀態(tài)向更年輕的方向轉(zhuǎn)變。細(xì)胞通訊分析還顯示，老年腎臟中異常增強(qiáng)的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)在D+Q干預(yù)后得到重塑，尤其是炎癥相關(guān)通訊通路明顯改善。

綜上所述，該研究從組織病理、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和細(xì)胞通訊等多個(gè)層面證明，長(zhǎng)期D+Q清除衰老細(xì)胞能夠系統(tǒng)性緩解自然衰老小鼠的腎臟衰老表型，并改善炎癥、纖維化、脂質(zhì)代謝紊亂和細(xì)胞間通訊異常。這項(xiàng)工作為理解腎臟衰老的多層次機(jī)制提供了系統(tǒng)證據(jù)，也為衰老相關(guān)慢性腎臟病的干預(yù)策略提供了新的研究基礎(chǔ)。

深圳大學(xué)附屬南山醫(yī)院陳詩(shī)琳博士后、蒼鵬旭碩士研究生和深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部張城林副教授為論文共同第一作者。德國(guó)Greifswald大學(xué)徐堯、深圳大學(xué)附屬南山醫(yī)院楊靖教授和范剛副研究員為論文共同通訊作者。

原文鏈接： https://doi.org/10.1038/s41536-026-00490-x

制版人：十一

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