Mol?Psychiatry?|?構建腦影像遺傳學抑郁癥風險分層框架

抑郁癥（Depression）是全球致殘的首要原因之一，其發生源于遺傳易感性、腦結構與功能改變以及環境應激之間的動態交互。盡管全基因組關聯研究（GWAS）已鑒定出眾多風險位點，但遺傳變異如何轉化為腦內結構與功能變化，其中間機制仍不清楚。腦影像衍生表型（Imaging-Derived Phenotypes, IDPs）作為連接遺傳架構與神經環路功能的中間性狀，為破解這一難題提供了新的切入點。然而，既往抑郁癥遺傳學研究多局限于歐洲人群，東亞人群證據嚴重不足；對影響腦表型的多效性位點缺乏系統分類；同時也缺少能夠協同整合遺傳、影像與臨床數據的方法學框架，難以揭示遺傳風險、腦表型與可干預生活方式之間的協同效應。

近日，浙江大學醫學院附屬第一醫院胡少華教授團隊與匹茲堡大學楊晟博士合作，在精神病學領域期刊MolecularPsychiatry發表題為Cross-ancestry pleiotropic analysis of imaging-derived phenotypes enhances risk stratification ofdepression的研究論文。該研究整合了歐洲（EUR）與東亞（EAS）兩大人群大規模的抑郁癥GWAS（EUR 1,293,933例、EAS 82,874例）與腦影像衍生表型數據（EUR 3919個IDPs來自33,224名UK Biobank參與者，EAS 3414個IDPs來自7058名CHIMGEN聯盟中國漢族參與者），并在16,166名UK Biobank參與者（平均隨訪8.57年）中進行臨床驗證，構建了全新的跨種族、貫通“遺傳架構—腦影像—臨床風險”的抑郁癥精準風險分層框架。

研究首先運用GNOVA遺傳協方差分析，在EUR人群中鑒定出488個（結構260、功能100、彌散128）、在EAS人群中鑒定出125個與抑郁癥顯著遺傳重疊的IDPs，并發現8個跨種族保守的神經解剖特征（涉及丘腦、扣帶回、顳極及楔前葉等感覺、運動與情感加工區域）。局部遺傳相關與MTAG跨性狀薈萃分析進一步鎖定EUR人群148個獨立全基因組顯著位點（含22個新位點），多效性位點在抑郁癥與腦影像表型間的效應方向高度一致（R=0.73）。貝葉斯共定位分析確認了105個EUR共享因果位點，其中rs3135952與rs11682175在5個腦影像表型中均為高置信多效性位點；跨種族精細定位（MESuSiE）在101個基因座解析出222個種族共享或特異信號。雙向孟德爾隨機化鑒定出EUR 73個、EAS 29個可致抑郁的因果IDPs，并發現“腦脊液體積減少”是抑郁癥在兩種族中共有的下游后果，提示其作為跨種族生物標志物的潛力。綜合六種遺傳注釋方法，RAB27B、LY75、BPTF、STAU1（EUR）與CKAP2（EAS）被鑒定為高可信度的關鍵基因。

在機制層面，研究基于PsychENCODE轉錄組數據刻畫了共享基因的時空發育軌跡，識別出8個具有發育動態特征的基因表達簇——胎兒期高表達基因主要參與突觸結構與神經元投射發育，而青春期至成年期上調的基因則富集于多巴胺/血清素代謝、HPA軸調節與脂代謝，提示遺傳-環境交互在抑郁發生中的作用。在此基礎上，研究對多效性位點進行無監督聚類，揭示了六個生物學功能截然不同的位點簇：代謝負相關簇（C1，富集于內皮細胞與周細胞，關聯血腦屏障與腦代謝）、精神-代謝正相關簇（C2，富集于杏仁核、海馬、下丘腦等獎賞與情緒環路）、脂代謝正相關簇（C3）、精神疾病正相關的核心情感障礙簇（C4，富集于垂體與海馬CA1區，指向HPA軸與海馬可塑性）、廣泛高風險簇（C5）以及社會認知正相關簇（C6，富集于小膠質細胞、GABA能神經元與海馬CA3區）。這一分類系統揭示了抑郁癥在代謝、神經遞質與神經免疫層面的多系統遺傳異質性。

在風險預測層面，研究整合遺傳（PRS）、腦影像與生活方式信息，構建了基于機器學習的Cox預測框架。相較僅納入人口學或單一PRS/生活方式的模型，Ridge、Elastic-Net、StepCox、CoxBoost與Lasso等正則化與提升類算法顯著提升了判別力（C-index=0.621–0.622，ΔC-index=0.107–0.108）。進一步地，研究提出“PHQ-4-proxy × 混合風險因子”乘法模型，將自評癥狀與機器學習衍生的混合風險因子相結合，模型C-index達到0.738，并在隨訪PHQ-9評估中同樣帶來2.75%–6.09%的提升。

通過該乘法模型進行風險重分層，研究實現了對PHQ臨床分組的動態優化：在PHQ-4-proxy中危人群中，15.3%被重分類為高危；而原低危人群中2.6%被上調至更高風險層，且這些上調亞組的抑郁發病率（中危7.14%、高危11.11%）顯著高于原低危組（2.85%），展現了識別“臨床低危、實則高危”個體的能力，為精準預防提供了可操作的抓手。

本研究創新性地建立了跨歐洲與東亞人群的腦影像遺傳學分析框架，系統解析了抑郁癥保守與種族特異的多效性遺傳機制及其生物學異質性，并將多層次遺傳與腦影像證據轉化為可擴展、可臨床落地的動態風險分層工具，為抑郁癥的精準預防提供了從分子遺傳學到臨床應用的可行橋梁。

浙大一院精神衛生中心馮宇、郭肖楠與南京醫科大學黃鵬博士為本文的共同第一作者，浙江大學醫學院附屬第一醫院精神衛生中心胡少華教授與匹茲堡大學楊晟博士為本文共同通訊作者。研究依托良渚實驗室、南湖腦機交叉研究院、浙江省精準精神病學重點實驗室、腦機智能全國重點實驗室等平臺完成。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-026-03730-0

制版人：十一

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