Nature丨透明細胞腎細胞癌HIF-2α抑制劑——Casdatifan的ARC-20臨床試驗結果

撰文 | 林無隅

腎細胞癌（Renal cell carcinoma, RCC）占大多數腎癌病例，其中透明細胞腎細胞癌（Clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）約占所有RCC病例的75%【1】。大多數ccRCC腫瘤的特征是抑癌基因VHL失活，導致缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）亞基的降解受阻并發生異常積聚，進而上調促進腫瘤生長、血管生成和轉移的基因【2】。盡管免疫檢查點抑制劑和抗血管生成療法的引入改善了ccRCC患者的生存期，但對一線治療耐藥或疾病進展的患者，仍急需改善臨床預后的創新藥物 。雖然同類首款HIF-2α抑制劑belzutifan已獲得臨床驗證并批準上市 ，但臨床研究表明，接受其單藥治療的經治晚期ccRCC患者中，客觀緩解率不足25%。藥代動力學分析進一步提示，由于 belzutifan 在人體內存在飽和吸收現象（超過120 mg批準劑量后暴露量不再增加），其臨床療效可能因此受到限制【3,4】，因此該領域亟待開發具有更強組織滲透能力、更優藥代動力學特征且能實現更深靶點抑制的新一代HIF-2α抑制劑。

為了克服現有HIF-2α抑制劑的療效瓶頸，2026年7月 1 日，哈佛醫學院丹娜-法伯癌癥研究所ToniK.Choueiri及其團隊在Nature上發表題為Casdatifan shows durable response linked to HIF-2α biology in kidney cancer的文章， 在一項名為ARC-20的I/II期臨床研究中，系統評估了新型多功能、高選擇性口服HIF-2α抑制劑casdatifan在難治性轉移性ccRCC患者中的安全性和有效性 。研究采用了常規劑量遞增與擴大隊列試驗設計，并同步聯合了血清生物標志物測定、腫瘤組織轉錄組測序（RNA-seq）、全外顯子組測序（WES）以及免疫組化（IHC）等多元化研究手段。試驗結果顯示，casdatifan單藥治療表現出良好的安全耐受性，且在經過多輪前期治療的患者中實現了持久、強效的抗腫瘤臨床緩解 。更重要的是，本研究成功將外周血清促紅細胞生成素（sEPO）的深度下調以及腫瘤內HIF-2α相關基因表達特征與長期無進展生存（PFS）益處直接聯系起來。這一系列成果不僅解決了一線治療耐藥ccRCC患者缺乏高效后線靶向藥物的臨床難題，也為精準選擇靶向HIF-2α通路的獲益人群提供了堅實的生物學依據。

在ARC-20研究的劑量擴展階段，共有127名接受過中位3線前期系統治療的晚期ccRCC患者入組并接受了casdatifan單藥治療（包含100 mg每日一次的推薦III期劑量隊列，n=32 ） 。有效性數據顯示，100 mg QD隊列的確認客觀緩解率（ORR）達到35%，總人群的ORR為31%，且中位無進展生存期（PFS）在總人群中長達12.2 months 。在安全性方面，大部分治療相關不良事件（TEAE）屬于輕至中度，因藥物毒性導致治療終止的比例極低（僅3%）。最主要的類效應毒性為貧血（總人群發生率89%）和缺氧（16%），均可通過暫停用藥、降低劑量或給予促紅細胞生成素刺激劑及吸氧等標準臨床支持治療得到有效控制。

作為評估HIF-2α在體靶向抑制活性的關鍵藥代動力學標志物，研究人員對入組患者在治療期間的血清促紅細胞生成素（sEPO）表達水平進行了動態監測，并與健康志愿者的歷史數據進行了橫向對比。分析表明，ccRCC患者基線的sEPO水平顯著高于健康對照，而casdatifan治療后患者的sEPO均表現出戲劇性的快速下降，在全劑量組中，高達68%的患者實現了超過80%的sEPO最大程度抑制。多因素邏輯回歸和Cox回歸模型分析證實，sEPO的下調幅度與臨床獲益深度顯著正相關，患者的sEPO下降越劇烈，其獲得腫瘤緩解（CR/PR）的概率就越高（P=0.001），發生主要疾病進展（PD）的風險越低（P=0.003），且無進展生存期（PFS）顯著延長（P=0.006）。

為了在空間組織和分子水平闡明療效機制，作者利用腫瘤病理切片及多組學測序技術，對患者基線的腎癌組織進行了原位雜交（ISH）、免疫組化（IHC）和RNA/DNA測序分析 。mRNA原位雜交證實，腫瘤內的EPO表達完全局限于惡性癌細胞而非間質成分，直接反映了癌細胞內異常激活的HIF-2α生物學特征 。進一步的分析顯示，基線腫瘤組織中HIF-2α蛋白表達較高（IHC染色≥25%）或轉錄組學中高表達HIF-2α經典下游通路和上皮-間質轉化（EMT）特征基因集的患者，其接受casdatifan治療后的無進展生存期（PFS）顯著優于低表達者 。相反，全外顯子組測序發現單純的VHL或PBRM1等基因突變狀態并不能直接預測藥物緩解，表明基于靶點通路激活狀態的轉錄組分子特征在療效預測上比單一DNA突變更具臨床價值 。

綜合上述多維度研究，本項工作通過嚴謹的臨床試驗配合深度生物標志物解析，有力證實了新型HIF-2α抑制劑casdatifan在經治晚期ccRCC患者中出色的靶向阻斷效應和持久的腫瘤清除能力 。其不僅在臨床數據上實現了對歷史同類藥物的跨越，更通過聯結外周血sEPO抑制率、癌細胞特異性tEPO表達以及組織學HIF-2α評分，完美繪制了“藥物暴露-靶點觸發-腫瘤響應”這一完整的藥效動力學鏈條。這項研究的科學意義不僅在于為臨床晚期耐藥腎癌患者貢獻了一種極具前景的后線單藥治療方案，更深遠地闡明了如何利用通路特異性生物標志物進行靶向藥物的療效監測與獲益人群的精準篩選，為未來的腎癌個體化精準靶向治療及聯合用藥策略奠定了堅實的分子生物學基石 。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10718-x

制版人：十一

參考文獻

1. Padala, S. A. et al. Epidemiology of renal cell carcinoma.World J. Oncol.11, 79–87 (2020).

2. Miikkulainen, P. et al. Hypoxia-inducible factor (HIF)-prolyl hydroxylase 3 (PHD3) maintains high HIF2A mRNA levels in clear cell renal cell carcinoma.J. Biol. Chem.294, 3760–3771 (2019).

3. Ghasemi, M. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of casdatifan, a novel hypoxia-inducible factor-2α inhibitor, in healthy participants.Br. J. Clin. Pharmacol.91, 3366–3377 (2025).

4. Marathe, D. D. et al. Exposure-response analyses for belzutifan to inform dosing considerations and labeling.J. Clin. Pharmacol.64, 1246–1258 (2024).

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