Cell Death?Differ?|?李萬程團隊揭示p32 Pax6?的SUMO化修飾促進胰腺癌成瘤性的分子機制

胰腺導管腺癌（ Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC ）是一種起源于外分泌胰腺的高度侵襲性惡性腫瘤，臨床預后極差，病死率高， 5 年生存率僅約 12% 。 PDAC 早期無癥狀，且缺乏可靠的早期診斷生物標志物，致使大多數患者在確診時已處于晚期，并常伴肝、肺及腹膜轉移，此時根治性手術切除往往難以達到治愈目的。此外， PDAC 對常規放化療普遍耐藥，進一步加劇了治療難度，這也是其高致死率的重要原因。因此，亟待發掘新型早期診斷標志物，深入解析 PDAC 的分子病理機制，并開發更為有效的分子靶 向治療 策略。

近日，中山大學中山眼科中心眼病防治全國重點實驗室 李萬程 教授團隊在 Cell Death and Differentiation 期刊在線發表了題為 Inhibition of Pax6 Sumoylation Suppresses the Tumorigenicity of Pancreatic Cancer Cells 的研究論文。該研究揭示了p32 Pax6的SUMO化修飾在胰腺癌發生發展中的關鍵作用，且通過SUMO化抑制劑ML-792的干預及p32 Pax6的SUMO化位點K91/110R突變模型來抑制p32 Pax6的SUMO化修飾均可顯著抑制胰腺癌細胞的成瘤能力，同時，該研究還證實了p32 Pax6的SUMO化修飾可通過轉錄激活下游靶基因鋅指蛋白CXXC4來增強胰腺癌細胞的致瘤能力的分子機制，為胰腺癌的分子靶向治療提供了全新的研究方向。

SUMO 化抑制劑 ML-792 阻斷 p32 Pax6 的 SUMO 化修飾后可顯著抑制胰腺癌細胞的成瘤能力 。

研究團隊首先通過裸鼠皮下荷瘤實驗發現，過表達 p32 Pax6 可顯著增強胰腺癌細胞的體內成瘤能力，而使用 SUMO 化抑制劑 ML-792 阻斷 Pax6 SUMO 化修飾后，腫瘤生長受到顯著抑制。更為重要的是， ML-792 對野生型 p32 Pax6 已誘導 形成的腫瘤同樣具有顯著 的治療 效果 。 且當 ML-792 與 KRAS 抑制劑 BI-3406 聯合 應用 時，抗腫瘤作用進一步增強，呈現出 顯著的 協同抑制效應 。

p32 Pax6 的 SUMO 化位點 K91/110R 突變后可顯著抑制 WT-p32 Pax6 的促瘤能力 。

團隊此前的研究已證明， p32 Pax6 的功能主要受 SUMO1 介 導的蛋白質 SUMO 化修飾調控，該修飾主要發生在 Lys-91 殘基，其次在 Lys-110 位點（即 p32 Pax6 的 K91/110 位點）（ Yan et al. 2010 ， PNAS ）。為深入探究 p32 Pax6 的 SUMO 化修飾促進胰腺癌細胞 成瘤性的 分子 機制，研究團隊構建了 SUMO 化位點突 變的 K91/110R-p32 Pax6 過表達胰腺癌細胞系，并通過細胞免疫熒光實驗、軟瓊脂克隆實驗和裸鼠荷瘤實驗發現， WT-p32 Pax6 與 SUMO1 具有顯著的共定位現象， 且 K91/110R 突變抑制 Pax6 SUMO 化修飾后，顯著抑制了胰腺癌細胞的體外克隆形成能力和體內成瘤能力 。

SUMO 化 p32 Pax6 通過轉錄激活下游靶基因 CXXC4 促進胰腺癌細胞的成瘤性。

為明確 Pax6 SUMO 化修飾的下游 效應分子，研究團隊綜合運用 RNA 測序、凝膠遷移阻滯實驗、染色質免疫共沉淀及 Cut ＆ Run 測序等一系列技術手段，發現并證實 CXXC4 是受 SUMO 化 Pax6 直接轉錄調控的關鍵下游靶基因。進一步的單細胞 RNA 測序結果表明，在 K91R-Pax6 突變小鼠胰腺中， Pax6 與 CXXC4 均特異性表達于內分泌細胞，且突變型 Pax6 顯著削弱 CXXC4 基因的表達。功能上，在過表達 p32 Pax6 的胰腺癌細胞 中敲低 CXXC4 表達，可有效阻斷 Pax6 SUMO 化修飾所驅動的細胞致瘤能力 。

圖 1 . Pax6 SUMO 化修飾調控 CXXC4 轉錄促進胰腺癌 致瘤性的 機制模型

胰腺導管腺癌（ PDAC ）缺乏有效的早期診斷標志物，侵襲性強且對常規治療普遍耐藥，致使臨床治療面臨嚴峻瓶頸。本研究發現， SUMO 化修飾的 p32 Pax6 可通過轉錄激活下游靶基因 CXXC4 ，顯著增強胰腺癌細胞的增殖、遷移及體內成瘤能力；而 SUMO 化缺陷型 K91/110R 突變體或 SUMO 化 抑制劑 ML-792 干預 p32 Pax6 的 SUMO 化 則能有效下調 CXXC4 表達并抑制腫瘤生長（圖1），提示 Pax6 SUMO 化修飾是驅動 PDAC 進展的關鍵事件之一。盡管 CXXC4 在多種組織中報道具有抑癌活性，本研究中其在胰腺癌中卻呈現促癌功能，這種組織依賴性功能的反轉現象值得進一步探究。此外， ML-792 與 KRAS 抑制劑聯合應用表現出協同抗腫瘤效應，為臨床聯合治療策略的開發提供了實驗依據。

既往研究已表明 SUMO 通路異常激活與 PDAC 不良預后密切相關，本研究進一步從分子層面闡明了 p32 Pax6 SUMO 化通過 CXXC4 介 導腫瘤惡性進展的信號軸，為靶向 SUMO 化修飾酶的藥物研發奠定了理論基礎。未來研究應聚焦于如何開發更具靶向性的 SUMO 化抑 制劑，如何闡明 CXXC4 在胰腺組織中發揮促癌作用的特殊機制，以及如何優化藥物組合并找到能預測治療效果的標志物，這些工作將共同推動成果走向臨床應用。綜上所述，靶向 p32 Pax6 SUMO 化修飾有望成為 PDAC 精準治療的全新方向。

中山大學中山眼科中心肖緣博士為 該論文第一作者 。中山大學中山眼科中心李萬程教授，北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 鄧 覓教授，中山大學中山眼科中心肖緣博士為共同 通訊作者。 中山大學中山眼科中心王晶淼博士、單雨嫣博士、付佳玲博士（現德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心）在分子生物學和生物信息學相關實驗中做出了重要貢獻，廣東醫科大學附屬醫院王燕博士，中山大學中山眼科中心張建萍博士、鄭舒予博士（現奧古斯塔大學佐治亞醫學院）、鄒明博士（現北京大學醫學部）、甘雨文、梁興苗、張蘭副研究員、胡雪斌副研究員等合作者也參與并支持該研究。俄克拉荷馬 大學健康科學中心的 Min Li 博士 和 內布拉斯加大學醫學中心的 Michel Ouellette 博士 對該研究提供了重要幫助 。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01789-4

制版人：十一

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