四名末期腦癌患兒經(jīng)細(xì)胞療法存活多年，三人無病跡象

全球每年確診的兒童彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）中，中位生存期不足一年。其他復(fù)發(fā)難治的兒童腦瘤，一旦標(biāo)準(zhǔn)治療失效，幾乎再無退路。但一項(xiàng)針對(duì)33名患兒的一期臨床試驗(yàn)中，4名接受腫瘤相關(guān)抗原（TAA）T細(xì)胞療法的孩子，至今已存活多年，其中3人體內(nèi)找不到任何疾病證據(jù)。該療法通過訓(xùn)練患者自身的免疫細(xì)胞識(shí)別并攻擊腫瘤，打破了這類“普遍致命”疾病的僵局。

試驗(yàn)在美國(guó)華盛頓特區(qū)國(guó)家兒童醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)下開展。團(tuán)隊(duì)成員、該院醫(yī)生Gene Hwang形容：“這些孩子正在長(zhǎng)大——這真的很令人敬畏?！彼耐翪atherine Bollard則補(bǔ)充說，他們之所以聚焦于新診斷的DIPG和其他常規(guī)治療無效的腦瘤，是因?yàn)椤斑@些病沒有別的辦法，全都致命”。33名參與者中，除DIPG外，還包括此前經(jīng)歷過多達(dá)17輪化療、放療仍失敗的復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星形母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤。

一位DIPG患兒在輸注TAA T細(xì)胞后，生存已超過兩年。而在其他病理類型的三個(gè)患兒身上，效果更令人矚目：一人無病存活兩年，另兩人分別達(dá)到四年和五年。Bollard透露，她至今還與其中一個(gè)家庭保持聯(lián)系，“他們無比感激，孩子現(xiàn)在還在他們身邊?！敝档米⒁獾氖?，這項(xiàng)試驗(yàn)規(guī)模很小，也未設(shè)立對(duì)照組來比較標(biāo)準(zhǔn)治療的效果，但Bollard認(rèn)為，作為一項(xiàng)僅旨在驗(yàn)證安全性的I期研究，“確實(shí)看到了療效的信號(hào)”。

然而，并非所有入組患兒都能獲益。確切的原因尚不明確，Bollard坦言研究團(tuán)隊(duì)目前還無法解釋為什么治療只在部分孩子身上起效。澳大利亞昆士蘭兒童醫(yī)院的Tim Hassall對(duì)此持謹(jǐn)慎樂觀態(tài)度：“現(xiàn)在沒人會(huì)手舞足蹈地說‘就是它了’，但這令人鼓舞，而且讓我們對(duì)如何用細(xì)胞療法攻擊腦瘤又多了一點(diǎn)理解?！?/p>

機(jī)制的拆解有助于理清這一療法與現(xiàn)有技術(shù)的差異。常規(guī)用于血液癌癥的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，通常需要基因工程給T細(xì)胞裝上人工受體，但對(duì)實(shí)體瘤往往療效不佳。而TAA T細(xì)胞療法并不改造基因，而是采集患兒外周血中的T細(xì)胞，在體外將其暴露于能呈遞三種腫瘤蛋白標(biāo)記物（即抗原）的細(xì)胞。這三種抗原在兒童腦瘤中普遍存在。經(jīng)此培訓(xùn)，能夠識(shí)別這些抗原的T細(xì)胞被選擇性地大量擴(kuò)增，再回輸?shù)交純后w內(nèi)，由自身免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。

正是這種“訓(xùn)練而非改造”的路線，避開了實(shí)體瘤微環(huán)境對(duì)CAR-T細(xì)胞的限制。但從試驗(yàn)結(jié)果看，響應(yīng)的異質(zhì)性提示，腫瘤的抗原表達(dá)水平、T細(xì)胞擴(kuò)增的持久性以及免疫抑制微環(huán)境的差異，可能是決定成敗的關(guān)鍵變量。Bollard團(tuán)隊(duì)未來需要解答的，正是如何在更大規(guī)模、有對(duì)照的試驗(yàn)中，把少數(shù)人的幸運(yùn)轉(zhuǎn)化為可復(fù)制的方案。至少現(xiàn)在，4個(gè)本無生存希望的孩子仍在成長(zhǎng)，這個(gè)信號(hào)本身就足以撐起對(duì)“細(xì)胞武器”攻克頑固腦瘤的下一步想象。