Nature：結(jié)直腸癌的致命弱點(diǎn)和治療新靶點(diǎn)——TROP2

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結(jié)直腸癌（CRC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，其高致死率主要?dú)w因于診斷時(shí)已存在播散性腫瘤細(xì)胞以及系統(tǒng)性治療效果不佳。約 90% 的結(jié)直腸癌病例屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定型，其標(biāo)準(zhǔn)治療方案為細(xì)胞抑制劑聯(lián)合療法。然而，細(xì)胞可塑性似乎是導(dǎo)致治療耐藥的關(guān)鍵因素。此外，靶向血管內(nèi)皮生長因子受體或表皮生長因子受體可提高臨床療效。這些聯(lián)合治療方案早在十多年前就已獲批，但晚期結(jié)直腸癌患者的五年總生存率僅為 12%，凸顯了晚期結(jié)直腸癌患者仍亟需更有效的治療選擇。

2026 年 7 月 1 日，德國海德堡干細(xì)胞技術(shù)與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer 的研究論文。

該研究確定了結(jié)直腸癌細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志物——TROP2，其標(biāo)記了與轉(zhuǎn)移和治療耐藥相關(guān)的低 WNT 信號、胎兒樣腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，進(jìn)一步證明了 TROP2 靶向的 ADC 藥物能夠特異性地攻擊這些引發(fā)轉(zhuǎn)移和治療耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞，并且與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用時(shí)，可顯著提高治療效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，TROP2 是結(jié)直腸癌的治療脆弱點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了靶向腫瘤細(xì)胞狀態(tài)對于改善晚期癌癥治療效果和克服耐藥的重要性。

近年來，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）作為一種靶向治療策略，在多種癌癥類型中引起了廣泛關(guān)注。TROP2是一種跨膜糖蛋白，由 TACSTD2 基因編碼，在多種癌細(xì)胞中高表達(dá)，而在大多數(shù)成年組織中則不表達(dá)。TROP2 抗原的發(fā)現(xiàn)激發(fā)了針對該靶點(diǎn)開發(fā) ADC 藥物的濃厚興趣，目前，已有兩款 TROP2 靶向的 ADC 藥物獲批上市——戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan）和蘆康沙妥珠單抗（Sacituzumab tirumotecan），用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌等癌癥。這些成功案例，推動了大量 TROP2 靶向的 ADC 藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段，涵蓋從 I 期到 III 期的多項(xiàng)研究，涉及多種癌癥類型。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出跨膜糖蛋白TROP2是預(yù)后不良結(jié)直腸癌（CRC）的生物標(biāo)志物，其與低 WNT 信號（WNTlow）、胎兒樣腫瘤細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)，而該狀態(tài)與轉(zhuǎn)移和治療耐藥密切相關(guān)。

功能分析表明，TROP2+ 細(xì)胞表現(xiàn)出依賴于微環(huán)境的干細(xì)胞樣能力，并具備啟動轉(zhuǎn)移性生長的潛能。鑒于這些有害的腫瘤狀態(tài)匯聚于細(xì)胞表面抗原 TROP2，研究團(tuán)隊(duì)探索了利用臨床相關(guān)的 TROP2 靶向的 ADC 藥物對該細(xì)胞群體進(jìn)行治療性干預(yù)。時(shí)間分辨分析揭示了高 WNT 信號 LGR5+（WNThigh LGR5+）狀態(tài)與低 WNT 信號 TROP2+（WNTlow TROP2+）胎兒樣狀態(tài)之間腫瘤細(xì)胞狀態(tài)組成的治療相關(guān)動態(tài)變化。

常規(guī)化療可誘導(dǎo)表達(dá) TROP2 的細(xì)胞的產(chǎn)生，而 TROP2 靶向的 ADC 則選擇性靶向這些細(xì)胞群體并重塑腫瘤細(xì)胞狀態(tài)景觀。利用這種可塑性，將 TROP2 靶向的 ADC 藥物與化療聯(lián)合使用，在患者來源模型中增強(qiáng)了抗腫瘤療效。

綜上所述，這些研究結(jié)果將 TROP2 確定為結(jié)直腸癌的治療脆弱點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了靶向腫瘤細(xì)胞狀態(tài)對于改善晚期癌癥治療效果和克服耐藥的重要性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10705-2