胃癌用藥選擇和效果差很多？關(guān)鍵藏在這5個(gè)檢測(cè)里！

文 | 菠蘿

胃癌是全球第五大常見(jiàn)癌癥，也是癌癥死亡的第四大原因。將近70%的胃癌都發(fā)生在東亞，中國(guó)、日本、韓國(guó)都是"重災(zāi)區(qū)"。過(guò)去，晚期胃癌的治療基本就一個(gè)選擇：化療。中位生存期一直在1年左右徘徊。

但現(xiàn)在情況大不一樣了。在過(guò)去十多年里，晚期胃癌的治療經(jīng)歷了一個(gè)核心理念的轉(zhuǎn)變：胃癌不是一種病，而是很多種病的集合。不同的人，腫瘤的分子特征不同，對(duì)應(yīng)的治療策略也天差地別。

問(wèn)題來(lái)了：晚期胃癌最值得做的檢測(cè)有哪幾個(gè)？如果多個(gè)指標(biāo)同時(shí)陽(yáng)性，到底該聽(tīng)誰(shuí)的？

最近，國(guó)際頂級(jí)期刊《自然綜述·臨床腫瘤學(xué)》發(fā)表了一篇重要的綜述，指出在晚期胃癌中，目前最值得做的5個(gè)檢測(cè)是：MSI / dMMR（微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷）、HER2、Claudin18.2、FGFR2以及PD-L1。

今天菠蘿就幫大家介紹一下這些核心的檢測(cè)，以及它們背后的用藥選擇和優(yōu)先級(jí)。

五項(xiàng)檢測(cè)

第一個(gè)值得測(cè)：MSI-H/dMMR

如果要給胃癌的分子指標(biāo)排優(yōu)先級(jí)，MSI-H（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）/dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）亞型絕對(duì)是排第一位的。

為什么呢？因?yàn)橐坏y(cè)出來(lái)是這個(gè)類(lèi)型，不管別的基因突變?nèi)绾?，都?huì)優(yōu)先考慮免疫治療。數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于這個(gè)亞型的晚期胃癌患者，單純用PD-1免疫藥的一線治療有效率就能達(dá)到50%左右，遠(yuǎn)高于其他患者。

MSI-H/dMMR是什么意思呢？簡(jiǎn)單地說(shuō)，咱們可以把它理解成細(xì)胞里的DNA修復(fù)系統(tǒng)出問(wèn)題了。

正常細(xì)胞在復(fù)制DNA的時(shí)候，為了防止基因出錯(cuò)，有個(gè)專門(mén)的校對(duì)團(tuán)隊(duì)（蛋白），一個(gè)字母一個(gè)字母地檢查，錯(cuò)了就馬上改。但有些腫瘤細(xì)胞，這個(gè)校對(duì)團(tuán)隊(duì)的核心成員罷工了，導(dǎo)致DNA上到處都是錯(cuò)誤。這種情況，一方面會(huì)帶來(lái)更多基因突變，容易帶來(lái)癌細(xì)胞，但另一方面，也給免疫治療帶來(lái)了巨大機(jī)會(huì)，因?yàn)樵诿庖呦到y(tǒng)眼里，這些癌細(xì)胞就像頭上套著黑絲襪，一眼就看出不是好人，一棒子打死絕對(duì)不會(huì)錯(cuò)。

所以MSI-H/dMMR亞型的腫瘤對(duì)免疫治療特別敏感。

MSI-H/dMMR亞型的晚期胃癌不算多，只占5%，但因?yàn)樗麄兡軓拿庖咧委熤蝎@得非常顯著的獲益，所以我推薦胃癌患者有條件都應(yīng)該測(cè)這個(gè)指標(biāo)。

這類(lèi)患者不止可以用PD-1單藥，還可能考慮免疫聯(lián)合用藥。去年發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，PD-1抑制劑（納武利尤單抗）加低劑量的CLTA4抑制劑（伊匹木單抗）的雙免方案，一線治療MSI-H型胃癌患者，客觀緩解率達(dá)到了62%，12個(gè)月生存率接近80%。

第二個(gè)值得測(cè)：HER2

說(shuō)到HER2檢測(cè)，很多人可能會(huì)想到乳腺癌。沒(méi)錯(cuò)，HER2是一個(gè)在乳腺癌領(lǐng)域大名鼎鼎的靶點(diǎn)。但其實(shí)，在胃癌患者中，也有10~20%的是HER2陽(yáng)性。

HER2是什么呢？它是癌細(xì)胞表面的一個(gè)蛋白，主要負(fù)責(zé)給細(xì)胞傳遞生長(zhǎng)信號(hào)。HER2陽(yáng)性的腫瘤，這種信號(hào)特別強(qiáng)，所以癌細(xì)胞長(zhǎng)得很快。

好消息是，咱們有針對(duì)HER2的靶向藥。最經(jīng)典的是曲妥珠單抗，在10多年前就證明了能給HER2陽(yáng)性胃癌患者帶來(lái)獲益。

但最近又出現(xiàn)了不少讓人興奮的數(shù)據(jù)。比如新一代的HER2靶向藥。

其中最讓人關(guān)注的是針對(duì)HER2的抗體藥物偶聯(lián)物，簡(jiǎn)稱ADC。最有名的是德曲妥珠單抗（T-DXd），它像一個(gè)精準(zhǔn)的快遞員，利用精確識(shí)別癌細(xì)胞HER2的抗體，來(lái)遞送強(qiáng)力化療藥。這類(lèi)藥物在二線治療中已經(jīng)證明了優(yōu)于傳統(tǒng)療法，現(xiàn)在正往一線推進(jìn)。

HER2靶向藥還可以聯(lián)用別的藥物，包括PD-1免疫藥物。

因?yàn)榇蠖鄶?shù)HER2陽(yáng)性胃癌同時(shí)也是PD-L1陽(yáng)性，所以科學(xué)家探索了靶向+免疫聯(lián)用的方案。

一項(xiàng)叫KEYNOTE-811的重磅研究證明，曲妥珠單抗+化療的基礎(chǔ)上再加上帕博利珠單抗，能把中位總生存期從15.7個(gè)月顯著延長(zhǎng)到20.1個(gè)月。

第三個(gè)值得測(cè)：Claudin 18.2

Claudin 18.2絕對(duì)是胃癌領(lǐng)域最火的新靶點(diǎn)，沒(méi)有之一。

它是什么呢？想象一下胃的表皮黏膜細(xì)胞，正常情況下這些細(xì)胞是緊密挨在一起的，中間有很多鏈條把它們連上，Claudin 18.2就是其中一種鏈條。它平時(shí)深藏在細(xì)胞和細(xì)胞之間的夾縫里，但在胃細(xì)胞癌變的過(guò)程中，組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，它們被暴露出來(lái)了，變成了可以攻擊的靶子。大約30%到40%的晚期胃癌患者，腫瘤細(xì)胞上大量暴露著Claudin 18.2。

第一個(gè)上市針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的藥物叫佐貝妥昔單抗，是一個(gè)抗體藥物。兩項(xiàng)大型3期研究都證明了它加化療比單純化療效果更好，能把中位總生存期延長(zhǎng)大約2到3個(gè)月。

除了抗體藥物，還有兩類(lèi)針對(duì)Claudin 18.2的新型藥物也值得關(guān)注：

一種是抗體偶聯(lián)藥物，通過(guò)抗體來(lái)精準(zhǔn)投送化療藥物。相對(duì)抗體藥物，抗體偶聯(lián)藥物對(duì)于Claudin 18.2表達(dá)沒(méi)有那么高的患者也可能起效，意味著更多患者可能受益。

另一種是CAR-T細(xì)胞治療。就在最近，全球第一款針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T療法在中國(guó)上市，用于晚期胃癌的末線治療。它的靶點(diǎn)就是Claudin 18.2。

第四個(gè)值得測(cè)：PD-L1

PD-L1可能是這幾個(gè)檢測(cè)里你最眼熟的名字。通常認(rèn)為，它表達(dá)的多少和免疫治療效果有正相關(guān)，在胃癌里也是如此。

需要強(qiáng)調(diào)的是，PD-L1的表達(dá)不是"有"或"沒(méi)有"的二元問(wèn)題，而是一個(gè)"多"或"少"的連續(xù)譜，我們一般用通過(guò)CPS評(píng)分來(lái)表示。

一般來(lái)說(shuō)，CPS分?jǐn)?shù)越高，免疫治療在腫瘤里應(yīng)答起效的整體概率越大。但并不是說(shuō)分?jǐn)?shù)高一定有用，或者分?jǐn)?shù)低就一定沒(méi)有用，具體反應(yīng)完全是因人而異。

比如，一項(xiàng)研究中，PD-L1 CPS≥10的陽(yáng)性患者，用帕博利珠單抗后，中位總生存期從11.8個(gè)月延長(zhǎng)到15.7個(gè)月，而另一個(gè)研究中，CPS≥5的陽(yáng)性患者，用納武利尤單抗后，中位總生存期從11.1個(gè)月提高到14.4個(gè)月。

但反過(guò)來(lái)，PD-L1陰性的患者，加上免疫治療后整體并沒(méi)有額外好處。

由于PD-L1表達(dá)和其它基因突變是獨(dú)立的，所以對(duì)它的檢測(cè)還能幫助回答很多聯(lián)合用藥的問(wèn)題。比如，HER2陽(yáng)性患者要不要加免疫藥？可以先看PD-L1；Claudin18.2陽(yáng)性患者要不要同時(shí)上免疫？也得看PD-L1。

第五個(gè)值得測(cè)：FGFR2b

FGFR2b是癌細(xì)胞表面的另一個(gè)蛋白，遇到生長(zhǎng)信號(hào)后也會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。FGFR2 基因擴(kuò)增在胃癌中發(fā)生率約為 4%-9%，但FGFR2b過(guò)表達(dá)的比例能達(dá)到15%~30%。

貝瑪妥珠單抗是胃癌中針對(duì)FGFR2b靶點(diǎn)走得最快的藥物。它在2期研究中，和化療聯(lián)用數(shù)據(jù)不錯(cuò)，打敗了化療單藥，于是研究者立刻啟動(dòng)了3期研究。雖說(shuō)3期也達(dá)到了研究終點(diǎn)，但獲益程度沒(méi)有想象的好，更重要的是，免疫治療的興起，改變了標(biāo)準(zhǔn)治療方案，它現(xiàn)在需要打敗的不是化療，而是化療+免疫。

基于這些原因，目前大家覺(jué)得它還不足以改變臨床標(biāo)準(zhǔn)。但它依然是個(gè)值得關(guān)注的靶點(diǎn)，為什么呢？

因?yàn)檫€有一個(gè)重要研究在進(jìn)行，那就是貝瑪妥珠單抗+化療+PD1免疫療法的超級(jí)組合療法。如果這個(gè)研究結(jié)果是陽(yáng)性的，F(xiàn)GFR2b就會(huì)正式成為第五個(gè)"必測(cè)"靶點(diǎn)。

決策排序

好了，五個(gè)檢測(cè)都講完了。下面再講講他們的優(yōu)先級(jí)，也就是說(shuō)哪個(gè)最值得先測(cè)？如果幾個(gè)檢測(cè)結(jié)果都有陽(yáng)性，藥物該怎么選？

這篇自然系列的綜述文章也給出了一個(gè)清晰的決策框架，按重要程度從高到低排列：

第一梯隊(duì)：MSI-H/dMMR

一旦測(cè)出MSI-H/dMMR，免疫治療就是你的首選，甚至可以和醫(yī)生討論是不是可以只用免疫藥而不加化療。

第二梯隊(duì)：HER2

如果不是MSI-H/dMMRI，下一步看HER2。HER2陽(yáng)性的話，現(xiàn)在可以考慮的一種標(biāo)準(zhǔn)方案就是曲妥珠單抗+PD-1免疫藥+化療。

第三梯隊(duì)：Claudin 18.2

HER2陰性的患者，接著看Claudin 18.2。如果是陽(yáng)性，目前的方案是Claudin 18.2靶向藥加上化療。要不要同時(shí)加上免疫藥？大概率就要看PD-L1的表達(dá)水平了。如果兩者表達(dá)都高的患者，三藥甚至四藥聯(lián)合現(xiàn)在已經(jīng)在臨床研究中。

第四梯隊(duì)：PD-L1

如果前面幾個(gè)靶點(diǎn)都是陰性，那就回到PD-L1來(lái)決定是否在化療基礎(chǔ)上加免疫藥。目前看來(lái)，CPS≥5的陽(yáng)性患者都獲益比較明確，值得加上，而CPS分?jǐn)?shù)在 1-4之間的弱陽(yáng)性患者，則要結(jié)合患者的身體狀況和自身意愿來(lái)定。

第五梯隊(duì)：全陰性

如果以上所有指標(biāo)都是陰性，目前主要選擇就還是化療?；熞灿胁煌桨?，有的強(qiáng)度更大，有的更溫和。怎么選，就得看患者身體狀況和意愿了。

比起肺癌、乳腺癌等，晚期胃癌的精準(zhǔn)治療手段還比較少，但科學(xué)發(fā)展真的很快，短短十來(lái)年，胃癌已經(jīng)從"一刀切的化療"，到"看人下菜碟的精準(zhǔn)治療"。而這一切的前提，最關(guān)鍵的就是那幾個(gè)病理切片上的染色結(jié)果。

如果你身邊有人在治療胃癌，可以把這篇文章轉(zhuǎn)給TA。至少可以和主治醫(yī)生聊聊：這些檢測(cè)做了嗎？結(jié)果是什么？對(duì)治療方案的制定有什么影響？

把癌癥變成慢性病，希望越來(lái)越大。

致敬科學(xué)，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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