張義國(guó)距離諾貝爾獎(jiǎng)還有多遠(yuǎn)？

近日，張義國(guó)教授出版發(fā)行了他關(guān)于Nrf1的研究論著《Nrf1，serving as a Highly-Conserved Determinon for Robust Redox Homeostasis》，書(shū)中詳細(xì)介紹了他發(fā)現(xiàn)的Nrf1作為一個(gè)魯棒性高進(jìn)化保守的細(xì)胞生命穩(wěn)態(tài)決定子，在氧化還原生物學(xué)過(guò)程發(fā)揮著不可缺失的生理學(xué)功能，同時(shí)還介紹了他在拓?fù)溥z傳學(xué)研究方面所取得的一系列重大基礎(chǔ)性發(fā)現(xiàn)。在該書(shū)內(nèi)他還定義了兩個(gè)新概念，即逆中心法則(Reverse Central Dogma完全不同于統(tǒng)治生命科學(xué)70多年的中心法則)和癌原生物（oncoprotists）。

張義國(guó)出生于河南信陽(yáng)，在中、美、英有著多年的學(xué)術(shù)經(jīng)歷，2010年全職回國(guó)工作，現(xiàn)受聘于福耀科技大學(xué)。

張義國(guó)是拓?fù)溥z傳學(xué)的主要奠基人之一，獨(dú)樹(shù)一幟地開(kāi)創(chuàng)了一套拓?fù)渖飳W(xué)理論框架，解析了“運(yùn)動(dòng)性膜蛋白類(lèi)”（moving membrane-protein）抗氧化轉(zhuǎn)錄因子Nrf1翻譯后取決于其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔-膜內(nèi)外“跨膜翻轉(zhuǎn)”的拓?fù)錄Q定元與矢量過(guò)程， 即拓?fù)湔{(diào)節(jié)性近膜加工（topology-regulated juxtamembrane proteolysis，RJP），從而揭示了拓?fù)涫噶孔兓瘜?duì)抗氧化基因調(diào)控及生物學(xué)功能的影響。這一發(fā)現(xiàn)已被哈佛大學(xué)Hotamisligild實(shí)驗(yàn)室（Cell 171， 1094-1109， 2017）及柏林大學(xué)等多個(gè)研究機(jī)構(gòu)證實(shí)，已成為該領(lǐng)域的國(guó)際主流認(rèn)識(shí)。

張義國(guó)近膜拓?fù)涫噶考庸さ陌l(fā)現(xiàn)有著重大的顛覆性意義。1999年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了古特·布洛伯爾（Günter Blobel ）, 以表彰他對(duì)信號(hào)肽加工的發(fā)現(xiàn)。張義國(guó)的近膜拓?fù)涫噶考庸ず托盘?hào)肽加工截然不同，更不同于1985年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Goldstein 和Brown在實(shí)驗(yàn)室合作完成的高爾基膜內(nèi)加工。如果之前諾貝爾獎(jiǎng)得主的發(fā)現(xiàn)分屬第一模式和第二模式，張義國(guó)的發(fā)現(xiàn)就是第三模式。

2022年9月，張義國(guó)的團(tuán)隊(duì)又作出一項(xiàng)具有里程碑意義的重大發(fā)現(xiàn)，即Nrf1是維護(hù)細(xì)胞線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)的一個(gè)不可或缺的氧化還原決定因子，通過(guò)整合多層級(jí)聯(lián)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。

內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)主要受轉(zhuǎn)錄因子Nrf1和Nrf2的調(diào)節(jié)，Nrf2的抗氧化系統(tǒng)已經(jīng)被充分研究，其在維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，Nrf1系統(tǒng)的功能及機(jī)制在之前被人類(lèi)了解的非常少，并且也不清楚Nrf1和Nrf2在氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持過(guò)程中是如何進(jìn)行分工和協(xié)調(diào)。張義國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，Nrf1的缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS的水平和氧化損傷急劇增加，Nrf1敲除后細(xì)胞中ROS水平和氧化損傷程度要顯著高于Nrf2敲除細(xì)胞系。對(duì)抗氧化基因的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Nrf1敲除后即使Nrf2急劇升高，增加的ROS和氧化損傷也沒(méi)有消除。這表明Nrf1不僅能夠調(diào)控抗氧化系統(tǒng)，還參與了ROS產(chǎn)生的管控機(jī)制。

研究還發(fā)現(xiàn)，Nrf1能夠通過(guò)PGC1α、核呼吸因子1和核呼吸因子2決定線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)的維持。當(dāng)Nrf1敲除后，細(xì)胞出現(xiàn)非常明顯的氧化損傷以及數(shù)目降低，從而大幅度提高了線(xiàn)粒體ROS產(chǎn)生。同時(shí)Nrf1還是線(xiàn)粒體應(yīng)激響應(yīng)(UPRmt)機(jī)制所必需的一個(gè)“質(zhì)控”因子。研究還發(fā)現(xiàn)Nrf1敲除后出現(xiàn)Warburg效應(yīng)及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化增殖機(jī)理，并揭示Nrf1和Nrf2通過(guò)負(fù)調(diào)控UCP2促進(jìn)ROS的產(chǎn)生并增加能量產(chǎn)出，這也說(shuō)明Nrf1和Nrf2對(duì)氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持是多角度，多層次的，同時(shí)也將抗氧化與能量代謝緊密聯(lián)系起來(lái)。研究還發(fā)現(xiàn)Nrf1的敲除激活了腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)通路，為進(jìn)一步研究Nrf1和Nrf2在氧化還原穩(wěn)態(tài)以及失衡應(yīng)激導(dǎo)致炎性衰老和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的管控作用機(jī)制提供了新的思路。

我在2022年10月得知張義國(guó)的這一重大發(fā)現(xiàn)后曾對(duì)科學(xué)傳播界的朋友說(shuō)過(guò)：張義國(guó)十年內(nèi)可以拿未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)，二三十年后拿諾貝爾獎(jiǎng)也并非不可能。若是現(xiàn)在問(wèn)張義國(guó)什么時(shí)候能夠拿諾貝爾獎(jiǎng)，回答會(huì)有一些變化。

諾貝爾獎(jiǎng)非常謹(jǐn)慎，一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)需要等到科學(xué)界認(rèn)可后才有可能得到諾貝爾獎(jiǎng)的青睞，這往往需要十幾年、二十多年甚至更多年的磨練 。尤其是在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這個(gè)現(xiàn)象更明顯。參考一下mRNA技術(shù)，卡塔林·卡里科和德魯·維斯曼對(duì)mRNA進(jìn)行修飾，使得mRNA不再遭受免疫系統(tǒng)攻擊后，該技術(shù)仍然被學(xué)術(shù)界冷落了十余年。新冠疫情出現(xiàn)后，mRNA技術(shù)迅速發(fā)揮出巨大應(yīng)用價(jià)值，兩位研究人員快速拿下包括諾貝爾獎(jiǎng)在內(nèi)的一連串科學(xué)大獎(jiǎng)。

相比較而言，張義國(guó)的基礎(chǔ)性發(fā)現(xiàn)是氧化還原生物學(xué)領(lǐng)域必須面對(duì)的關(guān)鍵問(wèn)題，從發(fā)現(xiàn)開(kāi)始就備受關(guān)注。不論是重要程度還是原創(chuàng)性，從基礎(chǔ)性上講已經(jīng)具備了摘得諾貝爾獎(jiǎng)的先決條件。目前能夠左右拿諾貝爾獎(jiǎng)以及拿獎(jiǎng)快慢的因素是應(yīng)用方面的開(kāi)發(fā)。當(dāng)前可預(yù)見(jiàn)的應(yīng)用開(kāi)發(fā)方面包括預(yù)防和治療炎性衰老、為癌癥的預(yù)防和治療提供新的靶點(diǎn)和思路等。Nrf1靶向治療目前雖處于早期階段，但早期階段往往是最容易出結(jié)果的階段，當(dāng)更多的研究人員投身到這一研究領(lǐng)域中，張義國(guó)拿諾貝爾獎(jiǎng)的時(shí)間就會(huì)提前。也許十幾年后張義國(guó)摘得諾貝爾獎(jiǎng)就不是一件讓人感到突然的事情。

從更深更寬層次上講，張義國(guó)開(kāi)發(fā)的跨膜蛋白分析工具的廣泛應(yīng)用能夠促進(jìn)數(shù)學(xué)、物理學(xué)在生命科學(xué)中的應(yīng)用，基于此可能開(kāi)發(fā)出新一代蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具，甚至形成計(jì)算拓?fù)渖飳W(xué)交叉學(xué)科，實(shí)現(xiàn)從分子生物學(xué)到拓?fù)渖飳W(xué)的變革。如果能實(shí)現(xiàn)，將是生命科學(xué)史上類(lèi)似發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)那樣的革命性事件，能夠?qū)⑸茖W(xué)帶進(jìn)一個(gè)全新的境界。其意義已不是用諾貝爾獎(jiǎng)能夠衡量的。

張義國(guó)幾十年來(lái)始終在科研一線(xiàn)專(zhuān)注著Nrf1拓?fù)渖飳W(xué)與重大疾病基因的機(jī)制研究，并取得了豐碩的研究成果。他身上有著傳統(tǒng)中國(guó)人的優(yōu)秀品質(zhì)，勤奮好學(xué)、吃苦耐勞、積極探索，這些優(yōu)秀品質(zhì)是他取得成功的有力保障。張義國(guó)仍?shī)^戰(zhàn)在Nrf1拓?fù)渖飳W(xué)研究的第一線(xiàn)，期待他能取得新的發(fā)現(xiàn)，期待他的研究能夠更快地造福人類(lèi)。