生存率翻倍！NK細胞療法為肺癌、卵巢癌、胃癌患者帶來長生存曙光

在人類與疾病抗?fàn)幍穆L歷史中，我們對抗癌癥的武器庫一直在不斷演進。手術(shù)、化療、放療、靶向藥物等每一代療法都帶來了新的希望。隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，免疫療法在21世紀(jì)嶄露頭角，為癌癥患者帶來了新的希望。這種療法不再直接攻擊癌細胞，而是調(diào)動身體自身的防御系統(tǒng)來對抗疾病。其中，自然殺傷（NK）細胞療法以其獨特的優(yōu)勢和巨大的潛力逐漸成為癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點。

關(guān)于NK細胞療法

自然殺傷（NK）細胞是機體抵御感染的第一道防線，與T細胞和B細胞不同，NK細胞不需要事先進行抗原致敏，就能夠通過細胞毒性機制和免疫調(diào)節(jié)快速識別和消除惡性細胞。

盡管NK細胞的作用至關(guān)重要，但多年來它們的身份卻一直模糊不清。直到20世紀(jì)70年代中期，瑞典研究人員才發(fā)現(xiàn)NK細胞是一種獨特的白細胞，而不是當(dāng)時已知的T細胞或B細胞的特殊亞群。因此，雖然T細胞已經(jīng)成為癌癥免疫治療的主角，但NK細胞在很大程度上已經(jīng)“未知”，但它們正在逐漸進入人們的視野。

NK細胞殺傷機制

在某些方面，自然殺傷細胞具有理想抗癌療法的關(guān)鍵特征。它們像戰(zhàn)斗機器人一樣冷酷有效地摧毀患病細胞，在靶細胞膜上打孔，注入酶和其他分子以促進細胞自我毀滅。它們還可以清除體內(nèi)循環(huán)中的癌細胞，并有助于預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移。

NK細胞在巡邏過程中會不斷與其他細胞接觸。NK細胞是否殺傷這些細胞，取決于其表面活化性受體與抑制性受體所傳遞信號的平衡。活化性受體能夠識別癌細胞和感染細胞表面表達的特定分子，從而“激活”NK細胞；而抑制性受體則起到制約NK細胞殺傷的作用。

大多數(shù)正常健康細胞表達MHC I類受體，這些受體將這些細胞標(biāo)記為“自身”。NK細胞表面的抑制性受體可識別相應(yīng)的MHC I類分子，從而“關(guān)閉”NK細胞的殺傷功能，防止其攻擊正常細胞。而癌細胞和感染細胞通常會丟失MHC I類分子的表達，這使得它們?nèi)菀资艿絅K細胞的攻擊。

一旦NK細胞做出殺傷決定，便會釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒，最終導(dǎo)致靶細胞裂解。

NK細胞通過兩種不同的途徑發(fā)揮其細胞毒性作用：一是釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒，二是通過腫瘤細胞表面表達的受體誘導(dǎo)凋亡。

NK細胞與靶細胞接觸后，通過釋放穿孔素在靶細胞膜上形成小孔，使顆粒酶進入靶細胞內(nèi)，啟動細胞死亡程序。

NK細胞還可以分泌多種細胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，這些細胞因子不僅可以直接抑制腫瘤細胞的生長和增殖，還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，增強機體的抗腫瘤免疫反應(yīng).

腫瘤的逃逸與技術(shù)的反擊

盡管NK細胞具有天然的腫瘤抑制特性，但腫瘤細胞已進化出復(fù)雜的逃逸策略來抑制NK細胞活性。因此癌癥患者體內(nèi)的NK細胞功能常常受損，從而限制了它們作為天然防御機制的有效性。

因此，科研人員通過采集患者自身或健康供者的NK細胞，在體外進行培養(yǎng)、擴增和激活，使其數(shù)量大量增加、活性顯著提高，然后再將這些經(jīng)過“強化訓(xùn)練”的NK細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，這種處理有助于NK細胞更好地識別和應(yīng)對癌細胞，同時提升其持久性和活力。

與傳統(tǒng)的癌癥治療方法不同，NK細胞療法具有特異性強、副作用小、療效持久等優(yōu)點。它可以精準(zhǔn)地識別和攻擊腫瘤細胞，而不會對正常細胞造成損傷，從而大大減少了治療的副作用。

近年來，越來越多的臨床試驗開始探索NK細胞療法在癌癥治療中的應(yīng)用，取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。

晚期肺癌患者的生存希望：II期臨床試驗結(jié)果積極

2020年10月，德國研究人員在《CLINICAL CANCER RESEARCH》分享了他們利用NK細胞療法治療放化療后的非小細胞肺癌患者的II期臨床試驗結(jié)果。

共納入16例mHsp70陽性非小細胞肺癌患者，分別有8例患者被隨機分配至對照組和干預(yù)組。結(jié)果顯示：干預(yù)組的1年無進展生存率估計為67%，對照組為33%，干預(yù)組1年生存率預(yù)估為80%，對照組為25%。

干預(yù)組有1例患者達到免疫相關(guān)完全緩解（irCR），1例部分緩解（irPR），2例疾病穩(wěn)定（irSD），對照組則有1例部分緩解（irPR），1例疾病穩(wěn)定。

干預(yù)組中的完全緩解、部分緩解代表性影像如下：完全緩解患者中縱隔淋巴結(jié)和左肺門腫瘤病灶在首次隨訪以及18個月后的第8次隨訪（V8）均未再檢出上述病灶；部分緩解患者右肺存在巨大腫塊，隨訪時雖殘留微小病灶但體積顯著縮小。

該試驗表明，NK細胞療法對經(jīng)過放化療后的晚期非小細胞肺癌患者具有積極的臨床反應(yīng)。

NK細胞療法讓晚期卵巢癌患者重獲生機

2017年4月，我國深圳研究人員分享了同種異體NK細胞療法用于60歲卵巢癌患者并產(chǎn)生顯著反應(yīng)的病例報告。

該患者伴有大量腹水，無法自主進食且行走困難，醫(yī)生綜合評估后認為其預(yù)期生存期不過1個月。而在接受同種異體NK細胞治療后，患者腹部腫塊明顯縮小，腹水癥狀也得到了緩解，并延長了患者的生存期。

該病例表明，同種異體NK細胞療法在癌癥治療領(lǐng)域顯示出前景。

輔助治療顯奇效：NK細胞有效預(yù)防胃癌復(fù)發(fā)

2021年3月，國內(nèi)研究人員報告了NK細胞療法輔助治療胃印戒細胞癌患者的病例。該患者為41歲女性，間斷性嘔吐癥狀持續(xù)1年以上，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為7×6×1.8cm，已侵犯胃壁全層，血管內(nèi)可見癌栓，胃大彎側(cè)可見部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后接受化療，病情穩(wěn)定一段時間后胃癌標(biāo)志物異常波動。于是患者開始接受NK細胞療法，CA72-4水平迅速下降，患者整體狀態(tài)極佳，未觀察到疾病進展跡象。

該病例表明，NK細胞療法在預(yù)防胃印戒細胞癌復(fù)發(fā)和延長生存期方面具有巨大的潛力。

NK細胞的缺陷

雖然自然殺傷細胞具有很強的抗癌能力，但它們也有一些潛在的缺陷。與T細胞不同，T細胞會大量增殖以消滅感染或病變細胞，而NK細胞在被輸注到患者體內(nèi)后通常不會顯著增殖。這將使他們處于明顯的不利地位。癌癥患者中有數(shù)十億個癌細胞；輸入數(shù)百萬個NK細胞需要它們分裂數(shù)千次才能有效對抗腫瘤，但在大多數(shù)情況下，這不會發(fā)生。

第二個缺點是自然殺傷細胞的壽命短。T細胞可以存活很長時間，但自然殺傷細胞據(jù)信只能存活幾天。因此，如果他們被轉(zhuǎn)移到患者身上，他們會相對較快地消失。

T細胞和NK細胞之間的差異反映了它們在免疫系統(tǒng)對疾病的反應(yīng)中截然不同的作用。NK細胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分，它可以處理身體以前從未遇到過的疾病和感染。因為它們不依賴于“記住”先前感染并且必須增殖才能平息新感染的一小部分細胞，所以NK細胞隨時準(zhǔn)備攻擊。在這方面，NK細胞拒絕增殖是一項重要資產(chǎn)：它們本質(zhì)上是為了速度而犧牲數(shù)量。相比之下，T細胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分。他們從經(jīng)驗中學(xué)習(xí)。當(dāng)他們擊敗傳染性病原體（例如特定類型的細菌或病毒）時，他們就有能力在該病原體返回體內(nèi)時識別并對抗它。

結(jié)語

NK細胞療法不僅僅是一種新的治療方法，更是代表了我們對免疫系統(tǒng)的深入了解。隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新和研究的不斷深入，相信NK細胞療法將在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用。期望NK細胞療法能夠為癌癥患者帶來更好的治療效果和生活質(zhì)量，成為人類抗擊癌癥的有力武器，并為更多患者帶來長期生存的希望。