乳腺癌 CDK4/6 抑制劑耐藥？別慌！3類方案精準(zhǔn)續(xù)命（干貨，請(qǐng)收藏！）

在漫長(zhǎng)的抗癌路上，每一點(diǎn)平穩(wěn)都值得珍惜，可突如其來(lái)的變故，總讓人猝不及防。

我有個(gè)朋友，4年前確診 HR+/HER2 - 乳腺癌，手術(shù)后使用“CDK4/6 抑制劑 + 內(nèi)分泌治療”方案。幾年里，病情控制得很穩(wěn)妥，她慢慢找回了生活的節(jié)奏，甚至開始期待每一次復(fù)查后的平靜日常。

可上周的復(fù)查結(jié)果，卻打破了這份安穩(wěn) —— 醫(yī)生告知，病情出現(xiàn)了進(jìn)展，之前的治療方案已經(jīng)耐藥了。

聽到消息的那一刻，她心里滿是慌亂與迷茫，那些好不容易積攢起來(lái)的勇氣，仿佛瞬間被打散。看著她輾轉(zhuǎn)難眠、反復(fù)追問(wèn)“接下來(lái)該怎么辦”的樣子，我想著或許可以整理一份這個(gè)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。

這不是診療建議，只是一份溫暖的科普分享，希望能給有相似困惑的人一點(diǎn)參考，也愿每一個(gè)在困境中的人，都能少一點(diǎn)無(wú)助，多一絲底氣。

特別想提醒大家：癌癥治療從來(lái)沒有統(tǒng)一答案，每個(gè)人的病情、身體狀況都有著獨(dú)特性。具體的治療方向，一定要依托正規(guī)三甲醫(yī)院的診療程序，讓專業(yè)醫(yī)生全面評(píng)估后再確定，這才是對(duì)自己最負(fù)責(zé)的選擇。

愿每一份堅(jiān)持都不被辜負(fù)，每一個(gè)勇敢抗癌的人，都能在迷茫中找到屬于自己的光亮。

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CDK4/6 抑制劑如何用于乳腺癌一線治療？

說(shuō)起女性健康里的 “頭號(hào)威脅”，乳腺癌絕對(duì)要算一個(gè)。其中最常見的是激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性（HER2-）的類型，簡(jiǎn)稱 HR+/HER2-，差不多每 10 個(gè)乳腺癌患者里，就有 7 個(gè)是這種情況。

以前對(duì)付這類疾病，早期靠分泌治療，晚期靠化療。CDK4/6 抑制劑的出現(xiàn)，徹底改寫了治療局面，不但建立了 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一線治療的“新標(biāo)準(zhǔn)”，而且可以讓一些早期患者也能在輔助治療中用上CDK4/6抑制劑。

• 場(chǎng)景一：晚期/ 轉(zhuǎn)移性患者（核心一線場(chǎng)景）

無(wú)論患者是否絕經(jīng)，只要初治或既往未接受過(guò)系統(tǒng)性內(nèi)分泌治療，一線首選“CDK4/6 抑制劑 + 內(nèi)分泌治療”，而非單用內(nèi)分泌治療。

• 聯(lián)合方案示例：
• • 絕經(jīng)后：哌柏西利 / 瑞博西利 / 阿貝西利 + 芳香化酶抑制劑（AI，如來(lái)曲唑）；或聯(lián)合氟維司群。
  • 絕經(jīng)前：哌柏西利 / 阿貝西利 + 卵巢功能抑制（戈舍瑞林）+ AI/他莫昔芬。

• 場(chǎng)景二：早期患者（輔助治療場(chǎng)景，僅限于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者）

高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期患者（如腫瘤較大、淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)多、反映腫瘤增殖速度的Ki-67 指數(shù)高等），術(shù)后做輔助內(nèi)分泌治療時(shí)，可加用CDK4/6抑制劑（目前僅阿貝西利獲批），同樣直接聯(lián)合，不用先單做內(nèi)分泌治療。

這里必須劃重點(diǎn)：CDK4/6抑制劑不是早期患者的“常規(guī)藥”，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群（比如淋巴結(jié)沒轉(zhuǎn)移、腫瘤小、Ki-67低），指南仍推薦單純內(nèi)分泌治療，不用額外加藥。

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使用了CDK4/6抑制劑，但還是耐藥了，怎么辦？

即便一線“CDK4/6 抑制劑 + 內(nèi)分泌治療” 效果顯著，HR+/HER2 - 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者仍可能面臨耐藥問(wèn)題。既往臨床治療主要依賴內(nèi)分泌治療和化療兩大策略，但相關(guān)方案均存在顯著局限性：

• 序貫內(nèi)分泌單藥治療：通過(guò)更換不同作用機(jī)制的內(nèi)分泌藥物（如從芳香化酶抑制劑轉(zhuǎn)換為氟維司群）嘗試控制病情，但單藥治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）普遍較短，臨床獲益有限；
• 內(nèi)分泌聯(lián)合治療：盡管通過(guò)藥物聯(lián)用策略提升治療效果，但伴隨而來(lái)的是毒性顯著增加。臨床數(shù)據(jù)顯示，約25%的患者因難以耐受不良反應(yīng)而被迫中斷治療；
• 傳統(tǒng)化療:雖可在一定程度上延緩腫瘤進(jìn)展，但療效持續(xù)時(shí)間有限，且因顯著的毒副作用，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

隨著藥物研發(fā)進(jìn)展，耐藥后的治療選擇已更加豐富，精準(zhǔn)性和安全性也大幅提升：

• 口服新一代SERD選擇性雌激素受體降解劑）：相比傳統(tǒng)注射劑型，口服 SERD 不僅使用更便捷，還能更高效地降解雌激素受體，提升治療有效性，為不耐受注射或傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療無(wú)效的患者提供新方向；
• ADC 治療（抗體藥物偶聯(lián)物）：針對(duì) HER2 低表達(dá)等以往難以精準(zhǔn)靶向的人群，ADC 藥物能精準(zhǔn)定位腫瘤細(xì)胞并釋放細(xì)胞毒性藥物，在減少對(duì)正常細(xì)胞損傷的同時(shí)，提升治療效果，成為耐藥后的重要選擇；
• 針對(duì)特定突變基因的靶向治療：通過(guò)基因檢測(cè)明確耐藥相關(guān)突變（如

PI3K、AKT、等基因突變）后，可選用對(duì)應(yīng)的靶向藥物（如PI3K抑制劑、AKT抑制劑），實(shí)現(xiàn) “精準(zhǔn)打擊”，進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期。

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耐藥后三類治療方案詳細(xì)梳理

1?.內(nèi)分泌治療（±CDK4/6 抑制劑）

在出現(xiàn)進(jìn)展的患者中，其中約 40% 會(huì)有 ESR1 基因突變，這也是目前臨床中最常見的耐藥原因。如果患者屬于ESR1突變陽(yáng)性，可選新型SERD ,口服用藥。

?Elacestrant（新型口服SERD，每日一次，無(wú)需注射，2023年已獲FDA批準(zhǔn)）[1]

• 在III 期 EMERALD 試驗(yàn)中，針對(duì)ER 陽(yáng)性、HER2 陰性晚期 / 轉(zhuǎn)移性乳腺癌，作為二或三線治療時(shí)，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌單藥治療；

• 臨床研究結(jié)果：EMERALD 試驗(yàn)顯示對(duì) ESR1 突變患者顯著延長(zhǎng)

PFS：

o既往 CDK4/6 抑制劑治療≥18個(gè)月：Elacestrant 組 PFS 8.6 個(gè)月 vs 標(biāo)準(zhǔn)組 2.1 個(gè)月（降低53% 進(jìn)展 / 死亡風(fēng)險(xiǎn)）。

o既往 CDK4/6 抑制劑治療≥12個(gè)月：Elacestrant 組 PFS 8.6 個(gè)月 vs 標(biāo)準(zhǔn)組 1.9個(gè)月（降低59% 進(jìn)展 / 死亡風(fēng)險(xiǎn)）

o既往 CDK4/6 抑制劑治療≥6個(gè)月：Elacestrant 組 PFS 4.1 個(gè)月 vs 標(biāo)準(zhǔn)組 1.9 個(gè)月。

• 在整體治療人群中，因?yàn)榘o(wú)ESR1突變者，Elacestrant效果就不如有ESR1突變者：

o既往 CDK4/6 抑制劑治療≥18個(gè)月：Elacestrant 組 PFS 5.5 個(gè)月 vs 標(biāo)準(zhǔn)組 3.3 個(gè)月（降低30% 進(jìn)展 / 死亡風(fēng)險(xiǎn)）。

o既往 CDK4/6 抑制劑治療≥6個(gè)月：Elacestrant 組 PFS 2.8 個(gè)月 vs 標(biāo)準(zhǔn)組 1.9 個(gè)月。

o既往 CDK4/6 抑制劑治療< 6 個(gè)月：兩組 PFS 均較差，無(wú)明顯差異。

• 適用人群：Elacestrant適合“內(nèi)分泌敏感腫瘤患者”，目前以“既往CDK4/6抑制劑治療時(shí)長(zhǎng)”為臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)（推薦≥6個(gè)月，優(yōu)選≥12 個(gè)月）。

?Imlunestrant（口服SERD，2025年9月獲FDA批準(zhǔn)）

• Imlunestrant也是一種口服SERD。支持Imlunestrant 獲得FDA批準(zhǔn)的是EMBER-3臨床試驗(yàn)[2]。參試者需滿足以下核心條件：經(jīng)芳香化酶抑制劑治療（單藥或聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑）后，出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展；

o對(duì)于早期患者：疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，需發(fā)生于新輔助治療期間、輔助治療期間，或輔助治療結(jié)束后12 個(gè)月內(nèi)；

o對(duì)于晚期患者：疾病進(jìn)展，需發(fā)生于一線治療期

• Imlunestrant單藥：僅對(duì)ESR1 突變的 ER+、HER2 - 晚期乳腺癌患者，PFS 顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療（延長(zhǎng) 2.6 個(gè)月）；全體患者中無(wú)顯著獲益。

• Imlunestrant+Abemaciclib聯(lián)合治療：無(wú)論患者是否攜帶ESR1突變，PFS 均顯著優(yōu)于 Imlunestrant 單藥（中位 PFS 延長(zhǎng) 3.9 個(gè)月），且安全性可控。

• 雖然聯(lián)合治療比Imlunestrant單藥治療效果更好，但是聯(lián)合治療的3 級(jí)及以上不良事件（AE）發(fā)生率也更高，這也是值得關(guān)注的：

oImlunestrant 單藥：17.1%（主要為貧血 2.1%、中性粒細(xì)胞減少 2.1%）

o標(biāo)準(zhǔn)治療內(nèi)分泌治療：20.7%（主要為貧血 2.8%、中性粒細(xì)胞減少 1.9%）

o 聯(lián)合治療：48.6%（主要為中性粒細(xì)胞減少19.7%、腹瀉 8.2%、貧血 7.7%）

2.內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療（如仍對(duì)內(nèi)分泌敏感）

PI3Kα抑制劑：

適用者：有PI3K通路激活（如PIK3CA突變）。在HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者中，大約40%會(huì)發(fā)生PIK3CA突變。

?阿培利司（Alpelisib，PI3Kα抑制劑，F(xiàn)DA2019年批準(zhǔn)）+氟維司群（fulvestrant，選擇性雌激素受體下調(diào)劑）

? SOLAR-1試驗(yàn)證實(shí)對(duì)PIK3CA突變者有效 [3]

o無(wú)進(jìn)展生存期：阿培利司聯(lián)合氟維司群組的為11.0個(gè)月，而安慰劑聯(lián)合氟維司群組為5.7個(gè)月，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%

oORR：阿培利司聯(lián)合氟維司群組的為26.6%，而安慰劑聯(lián)合氟維司群組為12.8%

o無(wú)效人群：無(wú)PIK3CA突變者。中位 PFS，試驗(yàn)組 7.4 個(gè)月vs 對(duì)照組5.6 個(gè)月

? 注意副作用：高血糖、皮疹等。

AKT抑制劑：

適用者：AKT通路改變者。

?Capivasertib（卡帕塞替尼，AKT抑制劑，F(xiàn)DA2023年批準(zhǔn)） + 氟維司群

? CAPItello-291試驗(yàn)顯示顯著延長(zhǎng)PFS[4]：

o無(wú)進(jìn)展生存期：在AKT通路改變的人群中，試驗(yàn)組7.3個(gè)月 vs.對(duì)照組3.1個(gè)月；在總?cè)巳褐校囼?yàn)組7.2個(gè)月 vs. 對(duì)照組3.1個(gè)月。

o基因檢測(cè)：PIK3CA和AKT1的激活突變以及PTEN基因的失活改變（中國(guó)采用Burning Rock Biotech公司的OncoScreen Plus檢測(cè)）。腫瘤在這三個(gè)基因中至少有一個(gè)符合條件的改變的患者被納入AKT通路改變?nèi)巳骸?/p>

o雖然總?cè)巳褐幸部吹街委煫@益的優(yōu)勢(shì)，但主要是由AKT通路改變的人群貢獻(xiàn)。如果單獨(dú)看AKT通路未改變的人群，試驗(yàn)組mFPS 5.3個(gè)月 vs. 對(duì)照組3.7個(gè)月，兩組差異沒有顯著性（HR 0.79， 95% CI 0.61 -1.02）。FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)人群，是AKT通路改變的人群。

o不良事件：腹瀉、皮疹、高血糖

mTOR抑制劑：

?依維莫司（Everolimus，mTOR抑制劑） + 依西美坦（exemestane，芳香化酶抑制劑）（FDA2012年批準(zhǔn)組合方案）

• BOLERO-2研究驗(yàn)證PFS獲益（中位PFS 延長(zhǎng) 4.6 個(gè)月，P<0.0001），但OS獲益并不顯著。

• 試驗(yàn)組（EVE+EXE）中位 OS 31.0 個(gè)月 vs. 對(duì)照組（PBO+EXE）中位OS 26.6 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）：0.89（95% CI：0.73-1.10）； P

值 = 0.14（OS改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異）。[5]

3.化療（包括ADC）

適用人群：

? 內(nèi)分泌耐藥明顯

? 快速進(jìn)展或出現(xiàn)內(nèi)臟危象（如肺轉(zhuǎn)移有癥狀）

可選藥物包括：

• 單藥化療：paclitaxel ，Nab- paclitaxel，capecitabine, vinorelbine, eribulin等。但從療效看，化療目前已經(jīng)被ADC藥物所取代。

• ADC：（靶向化療）

若患者HER2-low，可考慮：

?Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)：

FDA2025年1月批準(zhǔn)T-DXd用于HER2低表達(dá)或HER2超低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

• HER2低表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)：IHC 1+或IHC 2+/ISH-；
  

• HER2超低表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)：IHC 0，但伴隨膜染色。

值得一提的是，在此前被定義為“HER2陰性”的乳腺癌 中，約85-90% HR陽(yáng)性患者可適用于T-DXd靶向治療。

更需要提醒的是，在最初HER2檢測(cè)結(jié)果為IHC 0的患者中，近三分之二在中心實(shí)驗(yàn)室復(fù)測(cè)后，歸類為HER2低表達(dá)或HER2超低表達(dá)。

因此，即便之前被定義為HER2 IHC 0的患者,可以考慮復(fù)測(cè)HER2 IHC結(jié)果，看看是否有使用T-DXd的機(jī)會(huì)。

• 臨床結(jié)果：DESTINY-Breast06臨床研究表明，對(duì)于尚未接受過(guò)化療的HER2低表達(dá)或HER2超低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，T-DXd治療的中位PFS為13.2個(gè)月，化療為8.1個(gè)月。與化療相比，T-DXd將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%（HR=0.64；95%置信區(qū)間[CI]：0.54-0.76；p<0.0001）。T-DXd客觀緩解率（ORR）為62.6%，化療組為34.4%

?Trop2 ADC：戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）

• 戈沙妥珠單抗是一種抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），是外掛了SN-38的抗 Trop-2 單克隆抗體。SN-38是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑伊立替康的活性代謝產(chǎn)物。Trop-2 在約 80% 乳腺癌中高表達(dá)。

• III期臨床研究 ASCENT-07 評(píng)估戈沙妥珠單抗作為 HR+/HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療后的一線治療方案。在該臨床試驗(yàn)中，內(nèi)分泌治療也可包括 CDK2/6 抑制劑治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病，入組要求是一線內(nèi)分泌治療（±CDK4/6 抑制劑）開始后 6 個(gè)月內(nèi) PD；對(duì)于輔助內(nèi)分泌治療（含 CDK4/6 抑制劑），入組要求是治療開始后 24 個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)，且轉(zhuǎn)移性治療方案中不再適合額外內(nèi)分泌治療。2025年 11 月，吉利德宣布該臨床試驗(yàn)未能達(dá)到其 PFS 主要終點(diǎn)。（說(shuō)人話：如果患者還未接受過(guò)化療，不適合直接使用戈沙妥珠單抗）

• 在二線治療中（即患者至少接受過(guò)一種既往內(nèi)分泌治療、一種紫杉烷類藥物和一種 CDK4/6 抑制劑治療，同時(shí)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病接受過(guò) 2-4 種既往化療方案治療），TROPiCS-02 試驗(yàn)初步分析顯示，戈沙妥珠單抗相比化療顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，中位 5.5 vs 4.0 個(gè)月，HR 0.66，p=0.0003）

o總生存期（OS）最終分析顯示，戈沙妥珠單抗顯著改善 OS，中位 OS 14.4 vs 11.2 個(gè)月（HR 0.79，95% CI 0.65-0.96，p=0.020），實(shí)現(xiàn)3.2 個(gè)月的中位 OS 延長(zhǎng)，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%。[6]

o12個(gè)月OS率：61%（戈沙妥珠單抗）vs 47%（化療），18個(gè)月OS率：39% vs 32%；24個(gè)月OS率：25% vs 21%，均為戈沙妥珠單抗組更優(yōu)。[6]

o NCCN指南推薦，若患者不適合曲妥珠單抗 - deruxtecan，戈沙妥珠單抗可作為HR+/HER2 - 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的2線治療首選方案，也可用于2 線以上治療；

以上，是我們對(duì)HR 陽(yáng)性、HER2 陰性乳腺癌治療研究進(jìn)展的梳理與分享。

醫(yī)學(xué)研究一直在不斷推進(jìn)，相關(guān)的官方治療指南也會(huì)隨之動(dòng)態(tài)更新。若文中有疏漏或不當(dāng)之處，也歡迎大家多多指正，我們一起在科普中傳遞更準(zhǔn)確的信息。

如果大家對(duì)參與臨床試驗(yàn)有興趣，不妨掃碼了解目前正在開展的相關(guān)研究 —— 或許這能為抗癌之路多添一個(gè)選擇，多一份希望。

參考文獻(xiàn)：

1. Bardia, A., et al., Elacestrant in ER+, HER2- Metastatic Breast Cancer with ESR1-Mutated Tumors: Subgroup Analyses from the Phase III EMERALD Trial by Prior Duration of Endocrine Therapy plus CDK4/6 Inhibitor and in Clinical Subgroups. Clin Cancer Res, 2024.30(19): p. 4299-4309.

2. Jhaveri, K.L., et al., Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2025.392(12): p. 1189-1202.

3. André, F., et al., Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor&;Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2019.380(20): p. 1929-1940.

4. Turner, N.C., et al., Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2023.388(22): p. 2058-2070.

5. Piccart, M., et al., Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2?. Ann Oncol, 2014.25(12): p. 2357-2362.

6. Rugo, H.S., et al., Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet, 2023.402(10411): p. 1423-1433.

（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫(yī)學(xué)研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫(yī)學(xué)常識(shí)性科普，不作為任何醫(yī)療建議。若有不適，請(qǐng)盡快就醫(yī)，遵醫(yī)囑對(duì)癥治療）