JACC發(fā)表大規(guī)模真實(shí)世界研究：糖尿病患者中，GLP-1RAs對比SGLT2Is的心血管獲益

2026年4月15日，JACC在線發(fā)表了一篇文章，對比了胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2Is）在2型糖尿病（T2DM）患者中的心血管獲益。研究發(fā)現(xiàn)：各類GLP-1RAs與SGLT2Is表現(xiàn)出基本相當(dāng)?shù)男难塬@益。

原文鏈接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2026.02.5123

研究背景

GLP-1RAs和SGLT2Is在降低主要不良心血管事件（MACE）方面的心血管獲益已獲廣泛證實(shí)，但這兩類藥物中單個藥物之間的比較效果，現(xiàn)有證據(jù)仍有限，既往觀察性研究顯示出不一致結(jié)果。目前的臨床指南建議也未就具體藥物提供明確指導(dǎo)。

臨床實(shí)踐需要更清晰的證據(jù)，來幫助藥物選擇。為彌補(bǔ)這方面的證據(jù)空白，本研究在"LEGEND-T2DM"（2型糖尿病數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)大規(guī)模證據(jù)生成與評估）項(xiàng)目中，開展了一項(xiàng)針對具體GLP-1RAs和SGLT2Is藥物的大規(guī)模對比分析。

本研究對6種GLP-1RAs和4種SGLT2Is進(jìn)行了頭對頭的配對比較，在總?cè)巳杭耙汛_診心血管疾病亞組中，評估6種心血管結(jié)局的相對風(fēng)險(xiǎn)。

研究方法

本研究納入了5個保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫和5個電子健康記錄（EHR）數(shù)據(jù)庫。

研究使用活性對照、新用藥者的隊(duì)列設(shè)計(jì)（active-comparator, new-user cohort design）。如果患者診斷T2D后，首次觀察到二線治療使用以下藥物中的一種，視為新用藥者：

• 6種GLP-1RAs：阿必魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、司美格魯肽；

• 4種SGLT2Is：卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、艾托格列凈。

入組患者需滿足：有至少1年的觀察期，在1年內(nèi)有T2D診斷記錄，在二線治療開始前至少使用二甲雙胍3個月；同時未接觸過作為對照的二線藥物，或使用胰島素的時間已超過30天。

結(jié)局指標(biāo)

本研究設(shè)置6項(xiàng)心血管結(jié)局，包括以下兩項(xiàng)主要結(jié)局及其組分：

• 3-point MACE，即急性心梗、卒中、心源性猝死。

• 4-point MACE，包括以上三項(xiàng)，+因心衰住院/急診。

研究考慮了兩種設(shè)計(jì)：

• 主要設(shè)計(jì)：治療期內(nèi)（OT，也稱為“符合方案集”），對患者的隨訪持續(xù)至治療中止；

• 次要設(shè)計(jì)：意向性治療（ITT），隨訪至患者觀察期結(jié)束。

統(tǒng)計(jì)分析方法

研究使用大規(guī)模傾向評分方法（large-scale propensity score method）來控制潛在的混雜因素，在每一對目標(biāo)藥物與對照藥物隊(duì)列中對患者進(jìn)行分層或匹配，分別使用5分層法，可變比率匹配（卡鉗值為0.2）。每個目標(biāo)受試者最多匹配100個對照單位。

隨后使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，在每個數(shù)據(jù)源、每種設(shè)計(jì)（OT或ITT）、每種結(jié)局上，評估目標(biāo)藥物與對照藥物在人群層面上的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。

在10種藥物（45對比較）、6種結(jié)局、10個數(shù)據(jù)庫、2種設(shè)計(jì)和2種傾向性評分方法的組合下，共產(chǎn)生10,800個風(fēng)險(xiǎn)比估計(jì)值。

研究結(jié)果

研究共識別出1,245,211名開始使用GLP-1RAs和4種SGLT2Is的新用藥者。恩格列凈的使用最為普遍（393,499人，31.6%），其次為司美格魯肽（235,585人，18.9%）、達(dá)格列凈（208,666人，16.8%）和度拉糖肽（207,348人，16.8%）。

兩類藥物中，最常用的兩種藥物分別是度拉糖肽、司美格魯肽，和恩格列凈、達(dá)格列凈。在OT設(shè)計(jì)、傾向性評分分層的情況下，總?cè)巳菏褂眠@四種藥物的結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)對比如下圖。

在同類藥物內(nèi)部未見顯著差異，兩種GLP-1RAs之間的HR估計(jì)值接近1，且所有結(jié)局的95%CI均包含無效值（HR=1）。兩種SGLT2Is間呈現(xiàn)相似的結(jié)果。

兩類藥物間也顯示相似結(jié)論。

圖中，GLP-1RAs和SGLT2Is在大多數(shù)結(jié)局上僅顯示微小差異。如司美格魯肽與恩格列凈在3-point MACE（Meta分析匯總HR：1.05；95% CI：0.79-1.39）和4-point MACE（Meta分析匯總HR：0.95；95% CI：0.81-1.12）上的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。

圖.總?cè)巳褐校壤请摹⑺久栏耵旊暮投鞲窳袃簟⑦_(dá)格列凈的6項(xiàng)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)對比

心血管疾病亞組人群顯示一致結(jié)果，不過鑒于心血管疾病亞組人群樣本量僅為316,242（占總?cè)巳旱?5.4%），其95%CI更寬，分析結(jié)果具有更高的不確定性。

圖.心血管疾病亞組中，度拉糖肽、司美格魯肽和恩格列凈、達(dá)格列凈的6項(xiàng)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)對比

此外，針對其他藥物（GLP-1RAs艾塞那肽，以及SGLT2Is卡格列凈與艾托格列凈）的配對比較也顯示，其心血管風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。

使用傾向性評分匹配，結(jié)果與上述主要結(jié)果一致。ITT分析也基本與OT分析的結(jié)果一致。

研究還發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽和達(dá)格列凈在心衰住院及由此延伸的4-point MACE方面存在風(fēng)險(xiǎn)差異。總?cè)巳褐行乃プ≡篐R為0.79（95%CI: 0.65-0.94）；心血管疾病亞組中，HR為0.70（95%CI: 0.54-0.90）。4-point MACE上，HR分別為0.83（95%CI: 0.71-0.96）和0.72（95%CI: 0.57-0.91）。但該結(jié)果為探索性發(fā)現(xiàn)，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。

該研究為首項(xiàng)基于多國真實(shí)世界健康數(shù)據(jù)庫、比較具體GLP-1RAs和SGLT2Is心血管效果的大規(guī)模研究。研究發(fā)現(xiàn)，在所評估的藥物中，具體GLP-1RAs和SGLT2Is在同類藥物內(nèi)部及不同類別之間均顯示出相似的心血管獲益。

分析結(jié)果表明，同類藥物在心血管效果上具有可互換性，同時也基本支持了非干預(yù)性研究[1]和主要隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析[2-4]所報(bào)告的跨類別心血管獲益相似性；本研究關(guān)鍵結(jié)果與既往報(bào)告的對比見下圖。

圖.本研究與近期其他研究的對比

未來需基于以患者為中心的結(jié)局，在具體藥物層面比較其安全性特征，特別是針對此前已報(bào)告的安全信號，如SGLT2I較高的生殖泌尿感染和糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率，以及GLP-1RAs較高的胃腸道不良事件和膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)。

研究局限性

• 本研究通過互斥的暴露隊(duì)列定義進(jìn)行評估，且數(shù)據(jù)截止至2022年，無法評估替爾泊肽等新藥、聯(lián)合療法、序貫起始治療及患者治療路徑。

• 由于不同藥物在安全性和耐受性上的差異，可能導(dǎo)致停藥和堅(jiān)持情況差異化，進(jìn)而引入偏倚。

• 指南更迭、試驗(yàn)外溢效應(yīng)和藥品短缺等長期趨勢也可能影響治療起始模式，本研究未能完全捕捉這些因素，未來研究可將其納入時變Cox模型。

• Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型未明確處理死亡競爭風(fēng)險(xiǎn)或非比例風(fēng)險(xiǎn)問題。

• 數(shù)據(jù)源間可能存在患者重疊。

研究結(jié)論

這項(xiàng)大規(guī)模真實(shí)世界研究中，不同GLP-1RAs與SGLT2Is藥物表現(xiàn)出基本相當(dāng)?shù)男难塬@益，在患有心血管疾病的人群中也是如此。這些結(jié)果與主要心血管結(jié)局試驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析估計(jì)一致，并廣泛支持現(xiàn)行治療指南。此外，臨床決策還應(yīng)考慮安全性、依從性、耐受性、成本及患者偏好等相關(guān)因素。

參考文獻(xiàn)：

1.J Am Coll Cardiol. 2024;84:10: 904-917. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.05.069.

2.Medicine (Baltimore). 2021;100:30: e26431 https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026431.

3.Minerva Cardiol Angiol. 2022;71:2: 199-207.

4.Cardiovasc Diabetol. 2022;21:1: 42. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01474-z.

本文整理自：J Am Coll Cardiol. 2026 Apr 3:S0735-1097(26)05724-4. doi: 10.1016/j.jacc.2026.02.5123.