謝曉亮追憶科學(xué)狂人文特爾：一位卓爾不群，一腔孤勇的科學(xué)家英雄

克雷格·文特爾（Craig Venter）

撰文｜謝曉亮

2001年2月，人類文明迎來(lái)了一個(gè)里程碑式的時(shí)刻：《自然》[1]與《科學(xué)》[2]雜志相繼發(fā)表了人類基因組序列草圖。2月15日，由中、美、英、日、法、德六國(guó)組成的“人類基因組計(jì)劃”公共聯(lián)合體在《自然》雜志公布了首個(gè)人類基因組草圖及分析，投資約30億美元。中國(guó)作為唯一參與其中的發(fā)展中國(guó)家，由剛成立的北京華大基因研究中心聯(lián)合國(guó)家人類基因組南、北方中心，承擔(dān)了其中1%的測(cè)序任務(wù)，經(jīng)費(fèi)來(lái)源于科技部的863項(xiàng)目。次日，由克雷格·文特爾[3]所領(lǐng)導(dǎo)的Celera公司——這支采用全新技術(shù)路徑的“民營(yíng)隊(duì)”——在《科學(xué)》雜志上發(fā)布了其人類基因組序列（殊不知是Venter 本人的基因組）, 與國(guó)際隊(duì)共同抵達(dá)了這座人類里程碑。

2001年2月15日《自然》雜志封面和2001年2月16日《科學(xué)》雜志封面

上個(gè)星期， 我與同事黃巖誼在昌平實(shí)驗(yàn)室籌劃一個(gè)紀(jì)念人類基因組二十五周年的國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議，正欲去信邀請(qǐng)克雷格·文特爾出席。未料信未及擬，噩耗先至——克雷格·文特爾已于2026年4月29日在圣地亞哥溘然長(zhǎng)逝，享年七十九歲。那位在基因組學(xué)疆域里策馬揚(yáng)鞭、從不循規(guī)蹈矩的“科學(xué)狂人”，竟就此謝幕，令人深感惋惜。

我與文特爾的初次見(jiàn)面，要追溯到1997年。 當(dāng)時(shí)我在美國(guó)太平洋西北國(guó)家實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任PI，時(shí)任能源部（DOE）的領(lǐng)導(dǎo)Aristides(Ari)Patrinos在組織美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）年會(huì)時(shí)邀請(qǐng)文特爾和我作為他們支持的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人同臺(tái)做學(xué)術(shù)報(bào)告，并共進(jìn)早餐。文特爾講的是他剛完成的流感嗜血桿菌基因組測(cè)序——人類歷史上第一個(gè)被完全破譯的細(xì)菌基因組；我講的是我實(shí)驗(yàn)室剛完成的室溫下單分子動(dòng)力學(xué)研究。席間初見(jiàn)，文特爾神采飛揚(yáng)，言辭鋒利。Ari Patrinos此后在人類基因組計(jì)劃國(guó)家隊(duì)與民營(yíng)隊(duì)（Celera公司）之間的博弈中扮演了重要的斡旋角色——而那頓早餐，也讓我無(wú)意間觀察到了歷史大幕拉開(kāi)前的一個(gè)側(cè)影。

克雷格·文特爾（左）；阿里·帕特里諾斯（Ari Patrinos）（中間）；弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在2000年6月26日人類基因組新聞發(fā)布會(huì)上

1990年人類基因組計(jì)劃在美國(guó)正式啟動(dòng)，預(yù)計(jì)耗時(shí)十五年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者James Watson擔(dān)任其首任負(fù)責(zé)人[4]。 然而，歷史的節(jié)奏遠(yuǎn)比規(guī)劃書上的時(shí)間表更為緊湊。被譽(yù)為基因檢測(cè)領(lǐng)域“黃埔軍?！钡腁pplied Biosystems（ABI）公司剛推出ABI Prism 3700型毛細(xì)管測(cè)序儀，文特爾便迅速估算：若有二三百臺(tái)這樣的儀器晝夜不停地運(yùn)轉(zhuǎn)，他便能搶在國(guó)家隊(duì)之前，先一步完成人類基因組的測(cè)序。 于是他說(shuō)服ABI的總裁兼首席執(zhí)行官Tony White，和CTO Mike Hunkapiller,于1998年共同創(chuàng)立了ABI旗下的Celera Genomics，文特爾親任總裁，公開(kāi)聲稱2001年便可完成人類基因組全部測(cè)序，而公共計(jì)劃原定要到2005年才完成。 這迫使公共計(jì)劃緊急提速，雙方在公開(kāi)較量與私下斡旋中互相競(jìng)逐。文特爾的核心底牌是“全基因組鳥(niǎo)槍法”（Whole-Genome Shotgun Sequencing）——把整個(gè)基因組打碎，依靠超級(jí)計(jì)算機(jī)“蠻力”組裝。三百臺(tái)ABI 3700晝夜轟鳴，日產(chǎn)出十七萬(wàn)五千余條測(cè)序讀數(shù)。 當(dāng)時(shí)幾乎所有同行都認(rèn)為這絕無(wú)可能。 結(jié)果他拼成了！2000年6月26日，在華盛頓白宮，克林頓總統(tǒng)與人類基因組計(jì)劃公共聯(lián)合體的領(lǐng)導(dǎo)人Francis Collins，以及文特爾領(lǐng)導(dǎo)的Celera團(tuán)隊(duì)并肩宣布人類基因組工作草圖繪制完成。[5]

克雷格·文特爾（Craig Venter）（左）；比爾·克林頓（Bill Clinton）（中），弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在2000年6月26日新聞發(fā)布會(huì)上

人類基因組計(jì)劃的完成有著深遠(yuǎn)的意義。它催生了下一代測(cè)序技術(shù)的技術(shù)革命，也奠定了個(gè)體化醫(yī)療——例如癌癥伴隨診斷——的根基。其影響力已遠(yuǎn)超生物學(xué)范疇，僅舉數(shù)例：

• 2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、德國(guó)馬普進(jìn)化人類學(xué)研究所的Svante P??bo，正是借助基因組測(cè)序技術(shù)完成了對(duì)尼安德特人基因組的破譯，以古DNA的實(shí)證勾勒出智人約三十萬(wàn)年前起源于非洲、約七萬(wàn)年前走出非洲后與尼安德特人發(fā)生過(guò)基因交流（現(xiàn)代歐亞人群中約1%—4%的基因組來(lái)自尼安德特人）的演化版圖。[6]

• 2008年,香港中文大學(xué)盧煜明教授發(fā)明無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT），通過(guò)對(duì)孕婦血液中2%來(lái)自胎兒的DNA的測(cè)序，來(lái)判別胎兒是否正常，徹底改變了唐氏綜合征等染色體疾病的產(chǎn)前檢測(cè)。[7]

• 2020年，新冠伊始，我和曹云龍的北大團(tuán)隊(duì)普及了單個(gè)人類B細(xì)胞的高通量測(cè)序方法，使得全球科學(xué)家能夠快速在康復(fù)期病人的血液中找到高效新冠中和抗體。[8]

• 2025年，英國(guó)生物銀行全基因組測(cè)序聯(lián)盟（UK Biobank Whole-Genome Sequencing Consortium）在《自然》雜志上發(fā)表了490,640名參與者的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)——目前最大規(guī)模的人群全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)之一，這一基因組學(xué)的大數(shù)據(jù)已導(dǎo)致新的醫(yī)藥靶點(diǎn)。[9]

我與文特爾的第二次交集在2004年。那時(shí)我已離開(kāi)太平洋西北國(guó)家實(shí)驗(yàn)室，在那里所做的單分子酶學(xué)研究讓我獲得了哈佛的終身教職。 基于我們研究的單分子酶循環(huán)檢測(cè)技術(shù)，幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室正試圖實(shí)現(xiàn)單分子DNA測(cè)序。初到哈佛的我忙于教書、找經(jīng)費(fèi)、搭實(shí)驗(yàn)室，無(wú)暇顧及測(cè)序儀。當(dāng)時(shí)我正經(jīng)歷從物理化學(xué)向分子生物學(xué)的跨界轉(zhuǎn)型，為了于單個(gè)活細(xì)菌細(xì)胞中在單分子的基礎(chǔ)上定量研究分子生物學(xué)的中心法則，我申請(qǐng)了國(guó)立衛(wèi)生研究院首設(shè)的“院長(zhǎng)先鋒獎(jiǎng)”（NIH Director's Pioneer Award）。 該獎(jiǎng)項(xiàng)專為支持高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的原創(chuàng)研究而設(shè)。首屆評(píng)選從約一千份提名中遴選出九位獲獎(jiǎng)?wù)?，每人每年獲五十萬(wàn)美元直接經(jīng)費(fèi)，連續(xù)五年。 最終的面試評(píng)審官中，便有克雷格·文特爾。 答辯時(shí)，他以刁鉆之問(wèn)步步緊逼，我亂了陣腳，連結(jié)論也沒(méi)來(lái)得及講完就被叫停。我自忖此次機(jī)會(huì)已然喪失，頗為沮喪。出乎意料的是，我最終還是收到了獲獎(jiǎng)通知。說(shuō)明文特爾最終還是高抬貴手——認(rèn)可我那份題目大膽的申請(qǐng)書。 也許他要看的，不是能不能在他面前滴水不漏，而是有沒(méi)有膽量在科學(xué)上冒一次真正值得的風(fēng)險(xiǎn)。

2007年以后，新一代測(cè)序儀的出現(xiàn)使得DNA測(cè)序的成本的下降速度超越了半導(dǎo)體工業(yè)的摩爾定律，當(dāng)時(shí)的行業(yè)目標(biāo)是“千（美）元基因組”。 2008年，我的前博士后孫洪業(yè)正在Applied Biosystems（ABI）主持單分子測(cè)序儀研發(fā)項(xiàng)目，他邀請(qǐng)我去做ABI的顧問(wèn)。Mike Hunkapiller在ABI退休后去PacBio做CEO，他的繼任者又邀請(qǐng)我加入了ABI的科學(xué)家顧問(wèn)委員會(huì)（SAB）。 SAB的牽頭人是參與果蠅基因組測(cè)序的劍橋教授Michael Ashburner[10]， 這給了我難得的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)。我以前在哈佛做的是基礎(chǔ)研究——大學(xué)里的教授——往往擅長(zhǎng)把平凡課題的意義歸納得引人入勝，也許學(xué)術(shù)交流的必備技能。 但我在ABI聽(tīng)到的是“個(gè)體化醫(yī)療”——用個(gè)人的基因組學(xué)信息來(lái)為疾病提供個(gè)體化治療方案，其意義不言而喻。我一頭扎進(jìn)了這場(chǎng)方興未艾的技術(shù)革命。

在ABI的全員大會(huì)上，我見(jiàn)到了克雷格·文特爾——只不過(guò)是在大屏幕上，他的畫面是衛(wèi)星傳輸過(guò)來(lái)的。文特爾當(dāng)時(shí)好像正開(kāi)著他那艘九十五英尺的游艇，漂在加拉帕戈斯群島附近的太平洋上——就是達(dá)爾文琢磨出進(jìn)化論的那個(gè)地方。 他正忙著收集微生物樣品，要把方圓幾百海里內(nèi)所有活物統(tǒng)統(tǒng)測(cè)一遍。就這樣，宏基因組學(xué)讓他給開(kāi)了個(gè)頭。我記憶中的文特爾，就是那個(gè)桀驁不馴，好戰(zhàn)求勝的“科學(xué)狂人”。

就是在那個(gè)時(shí)候，我所在的SAB見(jiàn)證和參與了ABI 新一代測(cè)序儀 SOLiD 的上市過(guò)程。2009 年快退休的Tony White 要把ABI出售給Life Technology，公司方面因此解散了ABI的 SAB。從此我的哈佛實(shí)驗(yàn)室便不再受行業(yè)回避約束，開(kāi)始研制測(cè)序儀。 我們開(kāi)發(fā)了一個(gè)新的DNA測(cè)序化學(xué)方法， “熒光產(chǎn)生測(cè)序法”[11]。而早在2007年初， Illumina就憑借對(duì)Solexa的收購(gòu)?fù)瓿闪藴y(cè)序儀的市場(chǎng)壟斷，促使我與黃巖誼在北京大學(xué)開(kāi)始合作推動(dòng)國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀的研發(fā)。 目前國(guó)際上全基因組測(cè)序價(jià)格已從1000美元降至約200美元，國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀只需幾百人民幣。 比如經(jīng)過(guò)黃巖誼團(tuán)隊(duì)多年努力，賽納生物科技基于“熒光產(chǎn)生測(cè)序法”的 LumoSeq已大幅減低成本[12]，正在有力推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的普及。

后來(lái)我在哈佛聽(tīng)文特爾的講座。那時(shí)他的科研興趣已先后轉(zhuǎn)向合成生物學(xué)和人類衰老——都是基因組學(xué)密切相關(guān)，且極具前瞻性。 他似乎志在造物，正在從“解讀生命”轉(zhuǎn)向“編寫生命”，再到“延長(zhǎng)生命”。 他不僅每次都一馬當(dāng)先，而且總能獲得新的資源支持，以市場(chǎng)化的方式來(lái)踐行自己的想法。我告訴他我得到了NIH 先鋒獎(jiǎng)，并問(wèn)他是否還記得面試過(guò)我，他會(huì)意地點(diǎn)點(diǎn)頭。

“院長(zhǎng)先鋒獎(jiǎng)”五年的支持徹底改變了我哈佛實(shí)驗(yàn)室的研究范式?？晌迥曩Y助周期結(jié)束后，實(shí)驗(yàn)室又重新面臨尋找項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的問(wèn)題。恰逢NIH開(kāi)始允許申請(qǐng)人第二次申請(qǐng)這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，也許是因?yàn)槲业谝淮蔚某晒诒?013年我有幸成為該獎(jiǎng)成立以來(lái)首次兩次榮獲這一殊榮的人。 這輪資助通過(guò)，讓我得以參與繼新一代測(cè)序之后又一場(chǎng)新的技術(shù)革命——單細(xì)胞基因組學(xué)。通俗地說(shuō)，從一個(gè)單細(xì)胞出發(fā)，即可獲得其完整的基因組序列。我的哈佛實(shí)驗(yàn)室2012年開(kāi)發(fā)出均勻單細(xì)胞擴(kuò)增的MALBAC技術(shù)[13]。 2014年，我們和北京大學(xué)的喬杰和湯富酬教授合作，利用這個(gè)技術(shù)發(fā)明了胚胎植入前遺傳學(xué)篩查方法[14]，接生了第一個(gè)MALBAC 嬰兒，避免了其父親的遺傳疾病。與之形成對(duì)比的是，這位孩子的父親在找到我們之前，花費(fèi)了兩三年時(shí)間，依靠傳統(tǒng)測(cè)序手段才查明自身的致病原因。 迄今為止億康基因和北醫(yī)三院與國(guó)內(nèi)多家單位合作，該技術(shù)已累計(jì)幫助上萬(wàn)個(gè)單基因病家庭，成功阻斷了致病基因的后代傳遞。 這項(xiàng)工作已成為單細(xì)胞基因組學(xué)服務(wù)生殖醫(yī)學(xué)的典型案例。

這一工作是主要是在北京大學(xué)完成。我與北大同事蘇曉東，黃巖誼在學(xué)校支持下，于2010年創(chuàng)辦了BIOPIC[15]——一個(gè)著重學(xué)科交叉與技術(shù)驅(qū)動(dòng)的生物醫(yī)學(xué)研究中心。為此，我在高頻率往返北京和波士頓之間八年后，于2018年全職回到母校北京大學(xué)，任教于BIOPIC， 并于2020 年加入昌平實(shí)驗(yàn)室。我目前的科研工作，除了基因組醫(yī)學(xué)，也聚焦到基因組的解碼與調(diào)控這一基礎(chǔ)研究方向。人類基因組測(cè)序完成時(shí)，MIT生物學(xué)家Eric Lander曾感慨：“人類基因組，買了本天書，就是難以讀懂?！?25年過(guò)去了，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)未讀懂這部天書。每次實(shí)驗(yàn)室組會(huì)，新的觀察、發(fā)現(xiàn)都讓我敬畏這本天書的深?yuàn)W。我甚至覺(jué)得，讀懂它，比測(cè)序得到它更難！而解析它的意義同樣不言而喻。我為我們的進(jìn)展感到欣慰[16]，也深知這一探索或許無(wú)比漫長(zhǎng)！現(xiàn)在誰(shuí)都會(huì)說(shuō)需要AI，我同意，但我覺(jué)得更需要的是AI依靠的精準(zhǔn)生物大數(shù)據(jù)，更需要的是AI很難直接產(chǎn)生的原理。但回望來(lái)路，這一切的起點(diǎn)，正是25年前人類終于獲取了這部關(guān)乎自身命運(yùn)的天書！

我與文特爾算不上熟識(shí)，但過(guò)去二十年在基因組學(xué)的工作中，經(jīng)常不自覺(jué)地受到他的啟迪、影響和激勵(lì)。他是一個(gè)備受爭(zhēng)議的科學(xué)家——比如基因測(cè)序早期，他曾試圖為人類基因申請(qǐng)專利，引發(fā)科學(xué)界眾怒。然而，他對(duì)人類基因組所做出的貢獻(xiàn)不可磨滅。正由于他的存在，人類基因組測(cè)序比原計(jì)劃提前多年完成，讓人們可以更早享受它所帶來(lái)的紅利。他有過(guò)人的洞察力、感召力、凝聚力和執(zhí)行力。 他會(huì)“忽悠”，卻有擔(dān)當(dāng)，更付諸行動(dòng)——開(kāi)疆拓土，另辟蹊徑?！叭蚪M鳥(niǎo)槍法”是他和他的團(tuán)隊(duì)最重要的科學(xué)方法學(xué)貢獻(xiàn)。他是美國(guó)生物醫(yī)學(xué)體系的叛逆者，卻得以在該體系的包容下施展自己的才華，為人類做出了歷史性的貢獻(xiàn)。

我們追思的是這樣一位卓爾不群，一腔孤勇的科學(xué)家英雄。

• 本文作者謝曉亮，系生物物理化學(xué)家，現(xiàn)任昌平國(guó)家實(shí)驗(yàn)室主任、北京大學(xué)李兆基講席教授，理學(xué)部主任（兼）。改革開(kāi)放后大陸學(xué)者分別獲得哈佛大學(xué)終身教授和冠名講席教授的第一人。于2018年全職回到母校北京大學(xué)工作。其團(tuán)隊(duì)的研究顯著提升了胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)的精準(zhǔn)度，已使得上萬(wàn)患有單基因遺傳疾病的家庭成功避免了致病基因的后代傳遞。新冠疫情期間，其團(tuán)隊(duì)研發(fā)出的廣譜中和抗體藥物迄今仍保持未被病毒變異株逃逸的記錄。謝曉亮是中國(guó)科學(xué)院院士，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、國(guó)家醫(yī)學(xué)院、藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院三院外籍院士，曾獲多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外重要獎(jiǎng)項(xiàng)，主要包括美國(guó)阿爾伯尼生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、美國(guó)化學(xué)會(huì)彼得·德拜物理化學(xué)獎(jiǎng)、中關(guān)村獎(jiǎng)突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)和騰沖科學(xué)大獎(jiǎng)。

• 利益沖突聲明：謝曉亮是賽納生物科技（北京）有限公司（Cygnus Biosciences (Beijing) Co., Ltd.）和億康基因有限公司（Yikon Genomics Co. Ltd.）的聯(lián)合創(chuàng)始人及股東。

參考資料：

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