ADC爆發(fā)之后：載荷創(chuàng)新正在重塑下一代偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）已經(jīng)成為腫瘤治療領域備受關注的創(chuàng)新治療模式。隨著越來越多ADC療法進入臨床應用，并不斷拓展至更早線治療和更多腫瘤類型，產(chǎn)業(yè)界也開始面對新的問題：當多個ADC使用相似載荷時，如何降低交叉耐藥風險？當更強效的新機制載荷被引入ADC設計時，如何平衡療效、穩(wěn)定性和安全性？近期發(fā)表于Nature Cancer的一篇文章指出，ADC新載荷正在成為下一代ADC創(chuàng)新的重要方向，從經(jīng)典細胞毒性分子的再開發(fā)，到雙載荷ADC、免疫刺激載荷、蛋白降解劑和放射性同位素等新類型載荷，產(chǎn)業(yè)界正在積極探索更具差異化的ADC設計策略。

ADC通過將靶向抗體、連接子和高活性載荷相結合，能夠?qū)⒓毎拘苑肿痈珳实剡f送至腫瘤細胞，從而在一定程度上拓寬治療窗口。多個ADC療法的成功，也推動這一領域從血液腫瘤進一步拓展至乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等實體瘤治療場景。

然而，隨著ADC開發(fā)數(shù)量持續(xù)增加，載荷同質(zhì)化問題逐漸顯現(xiàn)。目前，多數(shù)已獲批ADC仍主要采用拓撲異構酶1（Topo1）抑制劑或微管蛋白抑制劑等成熟載荷類型。這些載荷之所以被廣泛應用，是因為它們在細胞殺傷活性、化學穩(wěn)定性和可連接性之間達到了較好的平衡。然而，當相似機制的載荷被反復用于不同靶點ADC時，患者在序貫治療中可能面臨交叉耐藥和累積毒性風險。

Nature Cancer文章提到，2024年進入臨床的ADC中，約60%仍搭載Topo1抑制劑類載荷。隨著更多同靶點或相似載荷ADC進入臨床，如何通過新機制載荷突破現(xiàn)有治療瓶頸，已經(jīng)成為產(chǎn)業(yè)界共同關注的問題。

新載荷開發(fā)：不只是“更強”，更要“可控”

從研發(fā)趨勢看，ADC載荷創(chuàng)新正在沿著多個方向展開。

一類方向是對經(jīng)典抗腫瘤分子的再開發(fā)。例如，部分DNA烷化劑、RNA聚合酶II抑制劑和PBD類載荷具有強效細胞殺傷能力，但由于其系統(tǒng)性毒性較高，作為傳統(tǒng)小分子藥物開發(fā)時往往面臨治療窗口有限的問題。通過抗體遞送和連接子控制，這些分子有機會以ADC載荷形式被重新評估。

另一類方向是引入新的作用機制。文章提到，N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶（NMT）抑制劑、核苷類似物、ATR抑制劑等分子正在被探索作為ADC載荷。這些載荷不再局限于破壞微管或抑制DNA拓撲異構酶1，而是試圖通過更差異化的生物學機制應對癌細胞的耐藥性。

雙載荷ADC和多載荷ADC也是當前重要探索方向。通過在同一ADC分子中引入兩種不同作用機制的載荷，研發(fā)者希望實現(xiàn)機制互補，增強腫瘤殺傷作用，并降低單一機制耐藥帶來的影響。例如，Topo1抑制劑與DNA損傷應答通路抑制劑、Topo1抑制劑與RNA聚合酶II抑制劑等組合，正在成為部分雙載荷ADC項目的設計思路。

此外，ADC的載荷概念也在被進一步拓展。免疫刺激分子、TLR或STING激動劑、蛋白降解劑以及放射性同位素等，正在被探索用于抗體偶聯(lián)藥物。這些新型載荷使ADC不再只是利用抗體遞送細胞毒性藥物，而逐漸演變?yōu)楦鼜V義的精準遞送平臺。

不過，新載荷開發(fā)并不意味著單純追求更強的細胞毒性。對于ADC而言，理想載荷需要在多個維度達到平衡：足夠高的腫瘤細胞殺傷活性、可接受的系統(tǒng)性毒性、合適的穩(wěn)定性、可控的釋放機制，以及與靶點表達、腫瘤內(nèi)吞和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程相匹配的藥效動力學特征。如果載荷活性過強但缺乏精準釋放控制，可能導致治療窗口過窄；而釋放不足或穩(wěn)定性不佳也可能影響ADC整體療效。

因此，下一代ADC載荷開發(fā)并不只是單一分子的發(fā)現(xiàn)問題，而是一項貫穿藥物設計、生物分析、藥代動力學評估、代謝解析和安全性研究的系統(tǒng)工程。

一體化平臺助力ADC載荷開發(fā)

針對ADC中小分子載荷具有高活性、低暴露及結構多樣等特點所帶來的分析挑戰(zhàn)，藥明康德藥物代謝與動力學部（DMPK）建立了專門面向ADC載荷研究的高靈敏度生物分析與代謝產(chǎn)物鑒定能力。ADC載荷通常具有極高的細胞毒性，其在體內(nèi)釋放后的暴露水平往往處于極低濃度區(qū)間，同時還可能產(chǎn)生多種活性代謝物，因此對檢測方法的靈敏度、選擇性和穩(wěn)定性提出了極高要求。依托成熟的LC-MS/MS生物分析平臺與系統(tǒng)化的方法開發(fā)經(jīng)驗，藥明康德DMPK能夠在復雜生物基質(zhì)中實現(xiàn)對游離載荷及其關鍵代謝物的高靈敏度的定量分析，并已建立多類常見ADC載荷（如MMAE、DM1、SN-38、DXd及PBD等）的生物分析方法。結合代謝產(chǎn)物鑒定（MetID）、體外ADME研究以及藥物相互作用風險評估，藥明康德DMPK能夠系統(tǒng)解析載荷在體內(nèi)的代謝路徑與清除機制，為創(chuàng)新載荷的結構優(yōu)化與安全性評估提供重要依據(jù)。

同時，通過整合體外ADME研究與體內(nèi)PK研究，藥明康德DMPK能夠全面解析ADC載荷在釋放后的體內(nèi)行為，幫助研發(fā)團隊更好理解載荷暴露與藥效或毒性之間的關系。依托這一系列平臺化能力，藥明康德可為ADC項目提供從載荷篩選到臨床前研究階段的關鍵分析支持，加速具有差異化機制的新一代ADC藥物開發(fā)。

與單載荷ADC相比，雙載荷ADC對生物分析提出更高要求。雙載荷ADC在體內(nèi)可能發(fā)生不同速度的脫偶聯(lián)和代謝轉(zhuǎn)化，兩種載荷的暴露水平也可能隨時間發(fā)生差異化變化。傳統(tǒng)總抗體或總ADC檢測方法難以充分反映不同結合型載荷的真實動態(tài)。

依托高度成熟的ADC生物分析平臺，藥明康德生物分析部（BAS）圍繞雙載荷抗體偶聯(lián)藥物的開發(fā)需求，建立了系統(tǒng)化、符合監(jiān)管合規(guī)的定量分析解決方案。針對雙載荷ADC在體內(nèi)動態(tài)轉(zhuǎn)化復雜、不同時間點各載荷暴露水平差異顯著、藥物抗體比值（DAR）變化難以精準監(jiān)測等關鍵挑戰(zhàn)，BAS創(chuàng)新性地構建了Hybrid LC-MS/MS方法，通過免疫捕獲富集ADC、酶特異性切割連接子釋放小分子毒素，并結合高靈敏度質(zhì)譜檢測，實現(xiàn)對兩種結合型載荷（conjugated payload）的同步、直接定量檢測。該方法有效規(guī)避傳統(tǒng)配體結合檢測（LBA）易受DAR值影響產(chǎn)生信號偏倚的問題，支持在復雜生物基質(zhì)中區(qū)分結合型與游離型毒素，實現(xiàn)從“間接關聯(lián)檢測”到“直接精準測量”的轉(zhuǎn)變。同時，針對雙載荷ADC多結構域與多載荷帶來的結構域特異性免疫原性挑戰(zhàn)，BAS通過優(yōu)化抗藥抗體（ADA）檢測策略與試劑設計，實現(xiàn)對不同結構域相關免疫反應的區(qū)分與評估。

在方法學驗證方面，平臺對靈敏度、線性范圍、精密度、準確度、基質(zhì)效應及穩(wěn)定性進行了系統(tǒng)評估，結果符合ICH M10生物分析指導原則要求，并可結合總抗體濃度數(shù)據(jù)精準計算體內(nèi)平均DAR值，動態(tài)解析ADC脫偶聯(lián)與生物轉(zhuǎn)化過程。憑借對樣品前處理、免疫捕獲效率、酶解條件及質(zhì)譜方法的全面優(yōu)化能力，BAS可為雙載荷ADC臨床藥代動力學和免疫原性研究提供高質(zhì)量、重復性高、符合監(jiān)管要求的數(shù)據(jù)支持，加速創(chuàng)新ADC藥物的臨床轉(zhuǎn)化進程。

結語

從Topo1抑制劑、微管蛋白抑制劑等經(jīng)典載荷，到DNA烷化劑、免疫刺激分子、蛋白降解劑、核苷類似物和放射性同位素等新型載荷，ADC載荷創(chuàng)新正在打開更廣闊的治療想象空間。與此同時，新載荷也對體內(nèi)暴露解析、結合型與游離型載荷定量、DAR變化監(jiān)測、代謝路徑研究和免疫原性評價提出了更高要求。

未來，ADC的創(chuàng)新將不僅體現(xiàn)在靶點選擇、抗體工程和載荷機制上，也將體現(xiàn)在能否圍繞ADC體內(nèi)行為建立系統(tǒng)化評價能力。藥明康德將持續(xù)通過獨特的“CRDMO”業(yè)務模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來包括創(chuàng)新ADC在內(nèi)的突破性療法。

參考資料：

[1] Senior, (2026). NEW PAYLOADS DRIVE NEXT-GEN ANTIBODY–DRUG CONJUGATES. Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-026-01152-z

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